Konflikt z Neapolem Wkrótce po wyborze Innocentego VIII w Rzymie doszło do walk skłóconych od wieków rodów Orsini i Colonna, przy czym Orsini zwrócili się także przeciwko papieżowi i kardynałowi della Rovere. Przywódca rodu, Virginio Gentile Orsini uzyskał wsparcie króla neapolitańskiego Ferrante I, rozgniewanego na papieża za wspieranie opozycji w jego królestwie. W rezultacie w 1485 wybuchła wojna między Neapolem a Stolicą Apostolską. Papież uzyskał poparcie Genui, Wenecji i Francji, które miały nadzieję na odzyskanie tronu neapolitańskiego przez Andegawenów. Neapol wsparły natomiast Florencja i Mediolan. Wojna nie układała się po myśli Stolicy Apostolskiej i zimą 1485 wojska neapolitańskie zagroziły Rzymowi. W sierpniu 1486 dzięki kardynałowi Rodrigo Borgii udało się doprowadzić do pokoju, przypieczętowanego małżeństwem papieskiej wnuczki Peretty Cibo-Usodimare (córki Teodoriny Cibo i Gherardo Usodimare) z wnukiem królewskim Alfonso del Carretto, margrabią Finale i Noli. Uroczystości ślubne odbyły się w Rzymie 16 listopada 1488. Ponadto papież nawiązał przyjazne stosunki z rządzącymi Florencją Medyceuszami, sojusznikami Neapolu. 25 lutego 1487 doszło do zawarcia per procura małżeństwa Franceschetto Cibo z Maddaleną de Medici, córką Lorenzo de Medici.