We wrześniu 2021 nazwał spekulacje dotyczące jego startu w wyborach „całkowicie zmyślonymi”.
W lutym 2022 wydał autobiografię pod tytułem: The Courage To Be Free, co według większości komentatorów było częścią przygotowań do startu w wyborach prezydenckich.
W części sondaży plasował się za Donaldem Trumpem w prawywborach Partii Republikańskiej, jednak pokonywał Trumpa w sondażach dotyczących głównych wyborów.
W kwietniu 2023 na pytanie o start wyborach odpowiedział: „Nie jestem kandydatem, ale zobaczymy, czy i kiedy to się zmieni”.
24 maja 2023 za pośrednictwem serwisu Twitter ogłosił start w wyborach prezydenckich. 21 stycznia 2024 DeSantis wycofał swoją kandydaturę, popierając swojego głównego przeciwnika Donalda Trumpa.
Poglądy polityczne Pandemia COVID-19 W trakcie pandemii COVID-19 po kilkutygodniowym lockdownie doprowadził do zniesienia większości obostrzeń, m.in. dotyczących zamknięcia restauracji i organizacji dużych imprez sportowych, a także obowiązek noszenia maseczek. Jednocześnie podpisał ustawę zakazującą władzom lokalnym nakładania obostrzeń lokalnych i sprzeciwił się nauczaniu zdalnemu w szkołach.