Zachęcał ludzi do szczepień i osobiście się zaszczepił, jest jednak przeciwnikiem obowiązku szczepień.
We wrześniu 2021 mianował podobnie myślącego Josepha Ladapo, który zasłynął ze sprzeciwiania się wymaganiom dotyczącym szczepionek przeciwko COVID-19 i masek, oraz kwestionowania ich bezpieczeństwa, na stanowisko chirurga generalnego Florydy.
Edukacja 10 czerwca Rada Edukacji Florydy na wniosek DeSantisa zakazała nauczania we florydzkich szkołach critical race theory.
W czerwcu 2021 podpisał ustawę ograniczającą współpracę uczelni wyższych na Florydzie z uczelniami w Chinach, by zapobiec szpiegostwu gospodarczemu.
W grudniu 2021 roku zaproponował ustawę Stop the Wrongs to Our Kids and Employees, którą podpisał w kwietniu kolejnego roku. Ustawa zakazywała szkolenia w miejscach pracy i nauczania w szkołach hipotezy, według której jednostki są „z natury rasistowskie, seksistowskie lub opresyjne, świadomie lub nieświadomie”, „ludzie są uprzywilejowani lub uciskani ze względu na rasę, płeć lub pochodzenie narodowe”, a jednostka „ponosi osobistą odpowiedzialność i musi czuć się winna, doznawać udręczenia lub innych form cierpienia psychicznego” z powodu działań popełnionych w przeszłości przez członków tej samej rasy, płci lub pochodzenia narodowego.