Gubernator Florydy Po uzyskaniu poparcia Donalda Trumpa, w styczniu 2018 ogłosił start w prawyborach Partii Republikańskiej na stanowisko gubernatora Florydy. W sierpniu 2018 DeSantis wygrał prawybory Partii Republikańskiej, zaś w listopadzie 2018 zwyciężył w wyborach na gubernatora Florydy, pokonując Andrew Gilluma stosunkiem głosów 49,6% do 49,2%. Uzyskał duże poparcie przede wszystkim w mniejszych miastach, na wsiach i na południu Florydy, zaś mniejsze w dużych miastach i na północy Stanu.
W 2022 uzyskał reelekcję, pokonując byłego gubernatora Charliego Christa. Uzyskał 59,4% głosów, co jest najlepszym wynikiem w wyborach na gubernatora w tym stanie od 1982.
Wybory prezydenckie w 2024 DeSantis od połowy 2021 zaczął być wymieniany jako potencjalny kandydat Partii Republikańskiej w wyborach prezydenckich w Stanach Zjednoczonych w 2024.