Myszy z brakiem HIF-2α wykazywały ciężkie defekty naczyń krwionośnych oraz śmiertelność w okresie prenatalnym, natomiast myszy o genotypie HIF-2β-/- cechowała bradykardia, nieprawidłowy rozwój płuc i naczyń krwionośnych, niektóre osobniki z tą delecją były jednak zdolne przetrwać do czasu porodu. Jest to wynikiem wspomnianych już rozbieżności w oddziaływaniu HIF-2α i HIF-2β z różnymi obszarami genomu. Przykładowo HIF-2 w stanach hipoksji zwiększa poziom ekspresji IL-8, podczas gdy HIF-1 w tych warunkach go obniża.
HIF-2 reguluje ekspresję genów istotnych dla m.in. wzrostu guzów, postępu cyklu komórkowego (cyklina D1), utrzymywania plejotropowego charakteru komórek macierzystych (geny cMyc, OCT-3/4). Wpływa on również na regulację rozwoju serca w okresie embrionalnym. Jego ekspresję wykazano również w śródbłonku tworzącym naczynia pępowiny. Spełnia istotną rolę w utrzymaniu homeostazy katecholamin (adrenaliny i noradrenaliny) podczas rozwoju serca u płodu. Ważną rolą HIF-2 jest regulacja angiogenezy.