Środkowy region tego białka zawiera domenę PAS (od nazwy białek w których występuje: Per, ARNT, Sim) odpowiedzialną za heterodimeryzację HIF-2α z HIF-2β. C-końcowa domena TAD (ang. transactivation domain) białka HIF-2α jest homologiczna z HIF-2β i odpowiada za wiązanie tych samych sekwencji DNAY.
HIF-2β Podjednostka HIF-2β to inaczej białko translokacyjne wiążące jądrowy receptor dla węglowodorów aromatycznych typu 2 (ARNT2, z ang. aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator 2). Jest to białko kodowane u człowieka przez gen ARNT2 zlokalizowany na 24 prążku długiego ramienia chromosomu 15. Zbudowane jest z 717 reszt aminokwasowych o łącznej masie 78,691 kDa. Białko to zawiera podobne motywy białkowe jak EPAS1 (patrz wyżej). Specyficznie rozpoznaje ono sekwencje DNA odpowiadające na obecność ksenobiotyków (ang, XRE, Xenobiotic Response Element).
Rola HIF-2 Najważniejszą rolą HIF-2 jest utrzymanie homeostazy tlenowej w komórkach aerobów. Działanie HIF-2 może być odmienne od HIF-1. Doświadczenie przeprowadzone na myszach z brakiem genów kodujących HIF-2α lub HIF-2β pokazało, iż usunięcie tych genów jest letalne. Patomorfologiczny obraz tych zaburzeń był odmienny.