Ten ostatni proces jest skomplikowany i angażuje udział innych białek podlegających regulacji HIF-2, takich jak: VEGF, IL-8, PIGF.

Mechanizmy działania Mechanizm 1 – poprzez PHD Podjednostka HIF-α jest w normalnych warunkach bardzo niestabilna (jej czas życia jest krótszy niż 5 minut), prowadzi to do szybkiej degradacji tego białka. Podjednostka beta jest natomiast względnie stabilna i, w normalnych warunkach, utrzymywany jest jej stały poziom. Regulacja HIF polega na stabilizacji podjednostki alfa. W obrębie N-końcowej domeny HIF-2α znajdują się reszty proliny (Pro405 oraz Pro531), które podlegają hydroksylacji przez hydroksylazy prolinowe (ang. PHDs, prolyl hydroxylases). HIF-2α po hydroksylacji reszt prolinowych jest rekrutowany przez grupę białek (np. pVHL, elongin B, Cul2, RBX-1 etc.) do degradacji w proteasomach. Pełna aktywność hydroksylazy prolinowej wymaga obecności tlenu, 2-oksoglutaranu (substrat w cyklu Krebsa), oraz takich kofaktorów jak żelazo i askorbinian.