W II połowie XVI wieku kościół katolicki w Zarszynie został zamieniony na zbór kalwiński. W 1624 roku miasto wraz ze zborem zostało spalone przez Tatarów. W 1644 roku wyrokiem sądu królewskiego odebrano protestantom kościół oraz grunty, będące jego uposażeniem. Od 1659 roku kościół był własnością kolegium jezuickiego w Krośnie. Dopiero biskup Wacław Hieronim Sierakowski nadał jezuitom zarząd całej parafii.
W XVII wieku istniał tu obronny zamek i główna droga z Krosna przez Sanok do Lwowa. Lustracja jeszcze z 1565 wymienia stawek we wsi Besko przy gościńcu, którem od Beska wsi ku Zarszynu jeżdżą i wspomina również o wybieraniu myta w tej wsi.
W dniach 6 i 7 lipca 1768 roku ruszyli mieszkańcy Zarszyna na pola do pobliskiej Sieniawy, obejrzeć generalny zjazd szlachty sanockiej i dukielskiej, który skupił około 6 tys. ludzi. Ogłoszono akt konfederacji ziemi sanockiej, a na marszałka wybrano Jakuba Ignacego Bronickiego, dziedzica Nowotańca. Spod Sieniawy ruszył nowo wybrany marszałek wraz z konfederatami przez Krosno do Krakowa.