Dawna stolica województwa, do której zjeżdżano do szkół, na sejmiki i sądy, przekształciła się w prowincjonalne miasteczko bez perspektyw rozwoju, oddalone od nowych szlaków komunikacyjnych. W 1839 zaborcy rosyjscy zlikwidowali kościół unicki, w związku z tym drohiczyńskie świątynie unickie zamieniono w prawosławne cerkwie. W latach 1808–1842 miasto było siedzibą włączonego do Imperium Rosyjskiego powiatu w obwodzie białostockim. Liczba mieszkańców zmniejszyła się z około 2000 w 1775 do 835 w 1857 r. Całkowicie zaniknęła Ruska Strona, lewobrzeżna część Drohiczyna leżąca w Królestwie Polskim. thumb|left|Pieczęć miejska wyciśnięta w 1793 roku thumb|Panorama Drohiczyna z końca XIX w. Na początku XX w. napływ ludności żydowskiej spowodował, że liczba ludności wzrosła ponownie do 2000. Podczas dwóch wojen światowych miasto ponownie zostało zniszczone, a potem odbudowane, jednak pozycji sprzed rozbiorów już nie odzyskało.
W okresie międzywojennym istniały trzy kościoły katolickie, cerkiew prawosławna oraz gimnazjum państwowe. Działało Żydowskie Stowarzyszenie Oświatowe „Tarbutt”, Związek Kupców, Stowarzyszenie Rzemieślników Żydowskich. W 1929 r. burmistrzem był Henryk Moniuszko, komendantem Straży Pożarnej Wilhelm Haszko.