Prawa miejskie otrzymał Drohiczyn w 1498 z rąk Aleksandra Jagiellończyka, w związku z czym na rynku miejskim miały się pojawić jatki, postrzygalnia sukna, łaźnia, topnia wosku, budynek wagi i ratusz. Od 1520 stolica województwa podlaskiego, Drohiczyn pozostał nią aż do okresu rozbiorów. W 1569 został włączony do Korony. XVI wiek to okres największego rozkwitu miasta.
Na początku XVII w. były w Drohiczynie trzy kościoły, cerkwie unickie i prawosławne oraz cztery klasztory w tym dwa katolickie (franciszkanów i benedyktynek). W mieście istniały także szpital, apteka i szkoła. Okres pomyślnego rozwoju przerwał potop szwedzki i związane z nim zniszczenie miasta w 1657 r. przez wojska siedmiogrodzkie Jerzego II Rakoczego, a następnie moskiewskie w 1660 roku, w trakcie którego Drohiczyn utracił 68% ludności. W XVIII w. wybudowano istniejące do dzisiaj barokowe kościoły i klasztory. Pozbawiony dawnej świetności handlowej Drohiczyn zasłynął w tym okresie ze wspaniałych szkół: szkółki prowadzonej przez franciszkanów i jezuickiej szkoły, która w 1747 roku uzyskała rangę kolegium. thumb|center|kolegium jezuickie w Drohiczynie XIX wiek to okres upadku miasta.