Podczas okupacji niemieckiej, w lipcu 1941 roku, Niemcy utworzyli w miejscowości getto dla ludności żydowskiej. Przebywało w nim ok. 700 osób. Ok. 250 mieszkańców getta zdołało uciec przed jego okrążeniem przez SS i inne formacje. 4–11 listopada, w dwóch falach deportacji, pozostali Żydzi zostali wywiezieni do obozu zagłady w Treblince (według innego źródła – do Bielska Podlaskiego i Brańska, a stamtąd do obozu zagłady w Treblince). 24 Żydów, którzy uciekli z getta, zamordowano w kolejnych dniach okolicach Drohiczyna.
Współcześnie Drohiczyn pełni funkcje usługowo-handlowe dla okolicznych wsi, a ze względu na malownicze położenie jest też miejscowością letniskową. Tradycje drohiczyńskich szkół podtrzymują: Wyższe Seminarium Duchowne, szkoła podstawowa oraz liceum ogólnokształcące. Od 1991 Drohiczyn jest siedzibą diecezji drohiczyńskiej. Znajdują tu się trzy kościoły katolickie i jedna cerkiew prawosławna. 10 czerwca 1999 odbyło tu się spotkanie ekumeniczne z papieżem Janem Pawłem II. Z Drohiczynem związany jest aktor Daniel Olbrychski, na cześć którego miejscowe kino nazwane zostało Daniel.