Przebieg konfliktu Wojna wybuchła tego samego roku, kiedy siły Ligi zaatakowały Lodi. Jednak poprzez swoją opieszałość i nieudolność dały czas na przygotowanie się Karolowi V. Pozyskał on sojuszników wśród niektórych książąt włoskich, np. w Ferrarze, co było bardzo ważne dla powodzenia operacji militarnych. Przy pomocy szlachcica tyrolskiego Jerzego Frundsberga, cesarscy przeprowadzili zaciąg 12 tysięcy niemieckich landsknechtów. Przebyli oni niebronione przełęcze alpejskie i pod Borgoforte koło Mantui rozbili siły Ligi. Wojska Karola V wkroczyły także do Mediolanu, zmuszając książąt z rodu Sforzów do opuszczenia swojej stolicy. Armia cesarska składała się ze wspomnianych niemieckich landsknechtów Frundsberga i oddziałów hiszpańskich dowodzonych przez Karola III de Bourbon-Montpensier. W czasie kiedy siły Ligi ścierały się z cesarskimi, wojska rodu Colonna zaatakowały i zajęły Rzym, zmuszając papieża Klemensa do zapłacenia kontrybucji za opuszczenie miasta. Siły Frundsberga i Karola III połączyły się pod Pawią i wyruszyły na stolicę Państwa Kościelnego.