Również monarchowie innych krajów europejskich byli zaniepokojeni wzrostem potęgi Habsburgów, co sprawiało, że byli potencjalnymi sojusznikami każdego, kto zechciałby wyrwać Italię spod władzy cesarskiej. Jednym z głównych inicjatorów Ligi był papież Klemens VII, dostrzegający zagrożenie ze strony Habsburgów dla swojej pozycji na półwyspie Apenińskim. W celu usunięcia sił Karola V z Włoch zaczął poszukiwać sprzymierzeńców, o co, ze wspomnianych wcześniej powodów, nie było trudno. Władca francuski, Franciszek I, pojmany w niewolę po bitwie pod Pawią (1525), podpisał wprawdzie Traktat Madrycki, w którym zrzekał się pretensji do ziem włoskich, ale w rzeczywistości nadal był nimi zainteresowany. Po uwolnieniu ogłosił on, że jego zgoda była wymuszona, co dawało mu prawo do uznania postanowień za nieważne. Do Ligi przyłączyły się także Wenecja, Lombardia i Florencja Medyceuszów. Anglia nie wzięła na razie udziału w antyhabsburskim sojuszu, jako oficjalny powód podając, iż Liga nie została powołana na Wyspach, na co nalegał Henryk VIII. Ostatecznie sojusz podpisano w Cognac 22 maja 1526 roku.