Wojska papiestwa dowodzone przez Franciszka Guicciardini nie były w stanie stawić zdecydowanego oporu napastnikom i Wieczne Miasto w 1527 roku dostało się w ręce nieprzyjaciół. Tymczasem na apopleksję zmarł Frundsberg, a Karol III zginął w czasie szturmu. Niezdyscyplinowane, pozostawione same sobie, dodatkowo od pewnego czasu nieopłacane wojska cesarskie zaczęły grabić Rzym, rabując nie tylko pieniądze, ale także cenne dzieła sztuki, gromadzone tu przez lata. Dokonywano również mordów na mieszkańcach, nie oszczędzając także tych z wyższych sfer. Papież Klemens VII, obawiając się o swoje życie, schronił się na Zamku Świętego Anioła. Wydarzenia te przeszły do historii pod nazwą Sacco di Roma.
Klęska Państwa Kościelnego uwidoczniła nietrwałość Ligi – Wenecjanie skorzystali z okazji i zajęli Cervię i Rawennę. We Florencji upadły rządy Medyceuszy, przeciwni im mieszkańcy uznali wydarzenia w Rzymie za wypełnienie się proroctw Savonaroli. Ponownie powstali przeciwko swoim władcom, zmuszając ich do opuszczenia miasta i w miejsce rządów Medyceuszy ustanawiając republikę.