Carlos Antonio López starał się w swoich rządach „otworzyć” Paragwaj na pozostałe państwa i postępującą modernizację.
Wojna paragwajska thumb|upright=1.3|left|Paragwaj po wojnie zaznaczony na żółto. Kwestia słabo zaludnionego Gran Chaco zostanie rozstrzygnięta dopiero w następnych latach.
W latach 60. XIX wieku Paragwaj był jednym z lepiej rozwiniętych gospodarczo państw w Ameryce Południowej. Stan zmieniła dopiero wojna paragwajska tocząca się z koalicją Brazylii, Argentyny i Urugwaju w latach 1864–1870. Urugwaj, wyniszczony przez wojnę domową, był zagrożony ze strony Brazylii. We wrześniu 1864 Francisco Solano López, zbyt wysoko oceniając możliwości militarne swoich wojsk, opowiadając się po stronie Urugwaju, postanowił zaatakować Brazylię. W listopadzie tego samego roku nakazał przejęcie brazylijskiego parowca i wysłał swoje jednostki do Mato Grosso (wtedy jeszcze prowincji). Kiedy władze argentyńskie nie wyraziły zgody na tranzyt wojsk paragwajskich do Brazylii przez teren Argentyny, López w marcu 1865 wypowiedział wojnę również temu państwu. W maju 1865 został podpisany traktat o trójprzymierzu pomiędzy Brazylia, Argentyną i Urugwajem (w którym ponownie doszło do zmiany władzy).