Na wersję M-21 przebudowano dwa samoloty A-12 (o numerach 60-6940 i 60-6941). Były to dwumiejscowe maszyny, w których fotel drugiego pilota zajmował oficer odpowiedzialny za start D-21 (Launch Control Operator). Mógł on obserwować oddzielenie się aparatu od nosiciela przez specjalny peryskop. 22 grudnia 1964 roku w powietrze wzbił się po raz pierwszy zespół D-21/M-21, ale nie przewidziano jeszcze oddzielenia się pojazdu rozpoznawczego od nosiciela. Zamówiono również serię siedmiu aparatów D-21. Pierwszą próbę startu D-21 z grzbietu M-21 podjęto 5 marca 1966 roku, zakończyła się ona sukcesem. 27 kwietnia i 16 czerwca tego samego roku przeprowadzono dwa kolejne starty D-21 z grzbietu M-21. Próby wypadły pomyślnie, jednak wykazały, że start bezzałogowego aparatu przy prędkościach naddźwiękowych destabilizuje aerodynamikę nosiciela. Odpalenie D-21 przy mniejszych prędkościach nie gwarantowało skutecznego uruchomienia silnika strumieniowego. Podczas czwartej próby zespołu D-21/M-21, którą przeprowadzono 30 lipca 1966 roku, doszło do katastrofy. Startujący D-21 uderzył w usterzenie nosiciela, niszcząc obydwie maszyny. Piloci M-21 zdołali bezpiecznie się katapultować.