Premier szczególną uwagę przykładał do spraw ekonomicznych. Jednak niezrównoważony bilans płatniczy doprowadził w 1961 r. do pogorszenia się sytuacji gospodarczej. Spowodowało to spadek poparcia dla konserwatystów i serię porażek w wyborach uzupełniających w 1962 r. Aby przeciwdziałać spadkowi poparcia 13 lipca 1962 r. Macmillan zdymisjonował siedmiu członków gabinetu (lorda Kilmuira, Selwyna Lloyda, Davida Ecclesa, Harolda Watkinsona, Charlesa Hilla, Johna Maclaya i lorda Millsa) oraz ośmiu młodszych ministrów. Wydarzenie to otrzymało nazwę „nocy długich noży”.
W polityce zagranicznej Macmillan dążył do zacieśnienia stosunków ze Stanami Zjednoczonymi, nadszarpniętych po kryzysie sueskim. Pomogła mu w tym przyjaźń jaką jeszcze podczas wojny zawarł z prezydentem Eisenhowerem. Jednocześnie działał na rzecz odbudowy prestiżu Wielkiej Brytanii na Bliskim Wschodzie. W 1957 r. przeprowadzono również pierwszą próbę z brytyjską bronią jądrową. Macmillan starał się również nawiązać lepsze stosunki z blokiem wschodnim, czemu służyć miała m.in. wizyta w Moskwie w 1959 r.