Po powrocie do Wielkiej Brytanii Macmillan został ministrem lotnictwa w gabinecie dozorującym Churchilla. W lipcu przegrał wybory w swoim okręgu, ale jeszcze w 1945 r. powrócił do Izby Gmin po wyborach uzupełniających w okręgu Bromley. Po powrocie konserwatystów do władzy w 1951 r. został ministrem budownictwa i samorządu lokalnego. W październiku 1954 r. został ministrem obrony. W gabinecie Anthony’ego Edena był najpierw ministrem spraw zagranicznych, a następnie kanclerzem skarbu. Po rezygnacji Edena w styczniu 1957 r. w związku z kryzysem sueskim nowym premierem został Macmillan.

Premier Wielkiej Brytanii Macmillan utrzymał się na czele rządu przez 6 lat, chociaż w momencie obejmowania stanowiska oświadczył królowej Elżbiecie, że nie ręczy za to, że jego gabinet utrzyma się przez 6 tygodni. Pozycja Macmillana umocniła się jednak po wygranych wyborach parlamentarnych w październiku 1959 r.