Podczas z Hiszpanią w 1821 roku rejon ten został przyłączony do Meksyku. W 1835 roku William Richardson założył, nieopodal kotwicowiska łodzi w miejscu obecnego , pierwsze znaczące osiedle nieleżące w obrębie Mission Dolores.
Razem z alkadem Misji, Francisco de Haro, Richardson sporządził plan przyszłych ulic pod rozwijającą się osadę. Powstałe miasto, wtenczas nazywane Yerba Buena, zaczęło zaludniać się amerykańskimi osadnikami. Stany Zjednoczone w 1846 wypowiedziały wojnę Meksykowi, 7 czerwca 1846 roku, amerykański komodor uznał Kalifornię za tereny należące do Stanów Zjednoczonych, a dwa dni później, kapitan przybył do Yerba Buena, by ustanowić tam administrację amerykańską. Rok później Yerba Buena przemianowano na San Francisco. Pomimo atrakcyjnego położenia, będące naturalnym portem i bazą marynarki wojennej San Francisco, wciąż było małą osadą z niesprzyjającymi osadnictwu warunkami geograficznymi.