W zaborze rosyjskim thumb|Rynek w Prużanie ok. 1915 r. W III rozbiorze (1795) miasto zostało zagarnięte przez Rosję. Klucz prużański otrzymał od carycy Katarzyny II rosyjski generał-feldmarszałek Piotr Rumiancew-Zadunajski (1725–1796), gubernator Ukrainy (od 1764), zwycięzca wojsk tureckich (1768–1774), dowodzący częścią sił rosyjskich podczas tłumienia insurekcji kościuszkowskiej (1794), który wkrótce sprzedał go tajnemu radcy Jahminowi, od którego kupiła Prużanę rodzina Szwejkowskich.
Miasto w 1817 roku liczyło 800 mieszkańców, 20 lat później już 5,5 tys. mieszkańców. Od połowy XIX wieku w mieście odbywały się przedstawienia teatralne. Działał browar, garbarnia i młyn. Car ustanowił w tym czasie rosyjski herb miasta (1845). Podczas powstania styczniowego w okolicach Prużan walczyły polskie oddziały powstańcze (R. Rogińskiego, S. Sangina i B. Rylskiego). 13 lutego 1863 powstańcy wyzwolili na krótko Prużanę. Miasto zostało wkrótce strawione przez pożar (1863), w końcu XIX wieku liczyło ponad 7,5 tys. mieszkańców. Budowa linii kolejowej w końcu XIX wieku w odległości 13 km od miasta uniemożliwiła jego dalszy rozwój.