Na przełomie XIX i XX wieku Prużana stała się ważnym ośrodkiem garncarstwa.
W II Rzeczypospolitej thumb|Parada 25 Pułku Ułanów Wielkopolskich 3 maja 1938 w Prużanie W styczniu 1919 roku Prużanę zajęli bolszewicy. 30 stycznia 1919 roku miejscowość została zdobyta przez Wileński Oddział Wojska Polskiego pod dowództwem rtm. Władysława Dąbrowskiego. Wkrótce jednak oddział ten opuścił miejscowość. Dopiero 11 lutego 1919 roku Prużana została trwale zajęta przez polską piechotę z grupy gen. Listowskiego.
W II Rzeczypospolitej Prużana były stolicą powiatu województwa poleskiego. 60% ludności żydowskiej zamieszkującej Prużanę posiadało zdecydowaną większość we władzach samorządowych miasteczka, liczącego ponad 5 tys. mieszkańców. Za II RP miasto było siedzibą wiejskiej gminy Prużana. 18 kwietnia 1934 do miasta włączono część gminy Prużany (część majątku Gubernia i posiadłość Augustynówka)..
Od 1924 stacjonował tu 25 pułk Ułanów Wielkopolskich.