Wrócił potajemnie do Argentyny, ale pod koniec 1933 znalazł się z powrotem w Hiszpanii i zamieszkał w Barcelonie.

Hiszpańska wojna domowa W 1934 zaczął działać w Iberyjskiej Federacji Anarchistycznej, a w 1935 został jej sekretarzem. Był również redaktorem czasopism „Solidaridad Obrera” i „Tierra y Libertad”; założył także w tym czasie trzy kolejne czasopisma: „Tiempos Nuevos”, „Butlletí de la Conselleria d’Economia” i „Timón”. Po wybuchu wojny domowej i rewolucji w lipcu 1936 reprezentował Federację w Komitecie Milicji Antyfaszystowskich Katalonii, koordynującym działalność różnych milicji w tym regionie. W 1936 ukazała się jego książka El organismo económico de la revolución (Organizacja ekonomiczna rewolucji).

Pomiędzy grudniem 1936 a kwietniem 1937 pracował jako minister gospodarki autonomicznego rządu Katalonii (Generalitat de Catalunya). Krytykował rząd i osobę Juana Negrína oraz piętnował zbrodnie popełniane w czasie wojny przez Komunistyczną Partię Hiszpanii lojalną wobec Kominternu. Ukazały się wówczas kolejne jego książki: La revolución y la guerra de España (1938) oraz bibliografia argentyńskiej literatury anarchistycznej (1938). W kwietniu 1938 Santillán znalazł się w Komitecie Krajowym Antyfaszystowskiego Frontu Ludowego (hiszp.