Walka w Mother 3 zawiera muzyczny system combo, który nie był uwzględniony w poprzednich grach z serii Mother. Gdy jedna z postaci bezpośrednio zaatakuje przeciwnika za pomocą broni, może powtórzyć atak naciskając przycisk w rytm muzyki w tle, przy czym każdy przeciwnik posiada swój własny motyw muzyczny. Poprzez ten system gracz może zaatakować wroga szesnaście razy z rzędu. Gdy odpowiedni rytm nie jest znany, gracz może uśpić przeciwnika w celu odizolowania rytmu od muzyki.
Fabuła Akcja Mother 3 przedstawiana w rozdziałach rozgrywa się na wyspach Nowhere w nieokreślonym czasie po wydarzeniach z gry Mother 2 (Earthbound). Bracia bliźniaki Lucas i Claus wraz z ich matką Hinawą przygotowują się do powrotu do domu w wiosce Tazmily po wizycie u ojca Hinawy, Aleca. Okazuje się, że wioska zostaje zaatakowana przez tajemniczą armię Pigmask. Wioska zostaje przekształcona w rozwinięte technologicznie państwo policyjne. Mąż Hinawy, Flint, wyrusza na ratunek swojej rodzinie. Odnajduje Lucasa i Clausa, ale dowiaduje się, że Hinawa została zabita. Claus opuszcza wioskę w celu pomszczenia swojej matki. Flint wyrusza na jego poszukiwania, ale bezskutecznie.