Walki w Mother 3 opierają się na rozgrywce turowej. W momencie kontaktu z przeciwnikiem gra przenosi gracza do ekranu walki. Bitwy są przedstawiane z perspektywy pierwszej osoby, gdzie przeciwnicy znajdują się na zniekształconym animowanym tle. Gracz może wybrać dowolną postać ze swojej drużyny w celu wykonania określonej czynności takiej jak atak przeciwnika czy użycie przedmiotu. Niektóre postacie potrafią dzięki PP wykorzystywać zdolności parapsychiczne określane jako PSI, które cechują się mocniejszym atakiem i lepszym leczeniem. Podobnie jak w EarthBound w przypadku doznania obrażeń, licznik HP nie zostanie natychmiast zredukowany, a będzie powoli się zmniejszać. Przez to gdy bohater otrzyma śmiertelny cios, gracz ma szansę dokonania czynności jak atak czy leczenie, jeśli uda mu się w wystarczającym czasie. Jeśli HP postaci wyniesie 0, straci przytomność i nie będzie mógł wykonać jakiejkolwiek czynności, dopóki nie zostanie wskrzeszona przez inną postać. Gracz przegrywa walkę w przypadku utraty wszystkich bohaterów, po czym otrzyma opcję kontynuowania rozgrywki od ostatniego punktu zapisu za cenę połowy DP.