Przed wybuchem powstania warszawskiego władze podziemne liczyły, że szpital zostanie opanowany i – wraz z trzema innymi placówkami – zapewni powstańczej Warszawie dostęp do specjalistycznych usług medycznych. Ostatecznie jednak pozostał w rękach niemieckich i, wraz z sąsiadującym z nim kompleksem budynków szkolnych, stanowił silny punkt oporu Wehrmachtu w okresie walk na Woli.
W 1945 szpital wznowił działalność.
Lata powojenne Wkrótce po wyzwoleniu Warszawy budynkowi przywrócono funkcję lecznicy, jednak o profilu zamkniętym, dla pracowników służb Ministerstwa Bezpieczeństwa Publicznego. Początkowo funkcjonował pod nazwą Centralny Szpital Korpusu Bezpieczeństwa Publicznego, następnie jako Centralny Szpital Ministerstwa Bezpieczeństwa Publicznego. Po 1951 tę funkcję przejął nowo otwarty Centralny Szpital Kliniczny MSW przy ulicy Wołoskiej, wobec czego szpital przy Żelaznej ponownie przemianowano, tym razem na Wojskowy Szpital Ministerstwa Bezpieczeństwa Publicznego. W tym okresie kierowana przez Wolfa Libermana (i, przez krótki czas, Adolfa Likiera) placówka dysponowała 350 łóżkami dla pacjentów na ośmiu oddziałach: wewnętrznym, chirurgii ogólnej, chirurgii urazowej, położniczym, chorób kobiecych, skórno–wenerycznym, otolaryngologicznym i ocznym.