Kolejne próby zabicia Castro były nieskuteczne.
Związki z rodziną Kennedych Podejrzewa się także, że Joseph Kennedy miał prosić Giancanę, aby ten zmobilizował działaczy związkowych do poparcia kandydatury swojego syna, Johna F. Kennedy’ego, na prezydenta USA, a także o wsparcie finansowe jego kampanii wyborczej. Pośrednikiem w kontaktach Kennedy’ego seniora z mafią miał być Frank Sinatra. Podejrzewa się, że mafia sfałszowała prawybory w stanie Wirginia Zachodnia na korzyść JFK.
JFK przegrałby najprawdopodobniej wybory prezydenckie, gdyby nie Giancana, który miał wrzucić około 200 tysięcy głosów (Kennedy wygrał z Richardem Nixonem różnicą ponad 118 tysięcy głosów w skali całej Ameryki, czyli 49,7% do 49,6%). Później Sam chwalił się, że to on wybrał Kennedy’ego na urząd prezydentaClaire Sterling, Mafia. Sycylia rządzi światem, s. 357, s. 362.
Jeśli Giancana wiązał jakiekolwiek nadzieje z Kennedym, to szybko je stracił. Brat JFK, Robert Kennedy, podjął zdecydowaną walkę ze zorganizowaną przestępczością. Za jego rządów liczba wyroków skazujących za działalność mafijną wzrosła aż o 800%. Do historii przeszło starcie Giancany z Kennedym podczas przesłuchania przed komisją senacką ds. bezpieczeństwa wewnętrznego.