Diagnostyka różnicowa powinna być dostosowana do obrazu klinicznego, wywiadu i badania przedmiotowego.
Wśród chorób i stanów mogących powodować objawy podobne do fibromialgii uwzględnia się między innymi:
choroby reumatologiczne, zapalne i autoimmunologiczne – m.in. reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa, spondyloartropatie, polimialgia reumatyczna oraz miopatie; choroby endokrynologiczne i metaboliczne – przede wszystkim niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy oraz nadczynność przytarczyc; niedobory składników odżywczych – w odpowiednim kontekście klinicznym należy uwzględnić m.in. niedobór witaminy B12, witaminy D lub żelaza, ponieważ mogą one powodować m.in. zmęczenie, osłabienie oraz bóle mięśniowo-szkieletowe; choroby neurologiczne – m.in. stwardnienie rozsiane oraz choroby powodujące ból neuropatyczny; zaburzenia snu – zwłaszcza obturacyjny bezdech senny, który może powodować sen nieprzynoszący odpoczynku, zmęczenie, senność dzienną oraz zaburzenia koncentracji i pamięci; mialgiczne zapalenie mózgu i rdzenia / zespół przewlekłego zmęczenia (ME/CFS), którego obraz kliniczny częściowo nakłada się z fibromialgią; niektóre zakażenia – w zależności od wywiadu i obrazu klinicznego diagnostyka różnicowa może obejmować m.in.