W XVII wieku p.n.e. rozpoczęła się nowa era w historii Megiddo – miasto otrzymało status miasta-państwa. Wybudowano wówczas nowe fortyfikacje, powstał nowy pałac, przy którym zbudowano nową bramę. Zniszczenia kolejnej warstwy archeologicznej wskazują, że miasto zostało zniszczone. Wykopaliska z XVI wieku p.n.e. ujawniły bogaty zbiór narzędzi oraz rozbudowane wschodnie skrzydło pałacu. Jednak do najciekawszych artefaktów należy zbiór rzeźb z kości słoniowej pochodzący z Egiptu i Lewantu. Zbiór nosi nazwę „Kość słoniowa z Megiddo” i zawiera 380 rzeźbionych przedmiotów. Do najpiękniejszych należy kwadratowa rzeźba z wizerunkami lwów i sfinksów. Na początku XV wieku p.n.e. miasto weszło w koalicję z Kananejczykami, którzy mieli wsparcie militarne imperium Mitanni. W 1478 roku p.n.e. Megiddo otwarcie wystąpiło przeciwko władzy egipskiej. Doszło wówczas do bitwy pod Megiddo, w której wojska faraona Totmesa III rozbiły koalicję książąt syryjskich. Samo miasto zostało zdobyte i zniszczone. Megiddo szybko stało się twierdzą i ważnym ośrodkiem egipskiej administracji w regionie. Następnie Megiddo pojawia się w listach z Amarna, które są datowane na XIV wiek p.n.e. (EA 234, 242, 243, 244, 245, 246, 248 i 365). Około 1350 roku p.n.e. miasto zostało ponownie zniszczone i odbudowane. W połowie XIII wieku p.n.e.