Метформін (, ) — таблетований цукрознижувальний лікарський засіб класу бігуанідів для прийому всередину. Цей препарат застосовується для лікування цукрового діабету II типу, особливо у осіб із надлишковою масою тіла та ожирінням, але виключно у осіб із збереженою функцією нирок.Clinical Guidelines Task Force, International Diabetes Federation (2005). . In: Global Guideline for Type 2 Diabetes . Brussels: International Diabetes Federation, 35-8. Retrieved on November 6, 2007. Проводяться дослідження по застосуванню метформіну при гестаційному діабеті і синдромі полікістозних яєчників. Ефективність метформіну досліджувалась і при інших захворюваннях, у розвитку яких важливим фактором є резистентність до інсуліну.
При правильному застосуванні метформіну кількість побічних ефектів є незначною (найчастіше виникають шлунково-кишкові розлади), і також незначним є ризик виникнення гіпоглікемії. При передозуванні препарату і призначенні його хворим із протипоказами до застосування найсерйознішою проблемою є лактатацидоз (накопичення молочної кислоти у крові), але інших небезпек, пов'язаних із тривалим застосуванням метформіну, немає. Метформін також сприяє зниженню рівня холестерину ЛПНЩ і тригліцеридів, і його застосування не сприяє збільшенню маси тіла. Окрім цього, це єдиний антидіабетичний препарат, який сприяє зниженню смертності від серцево-судинних ускладнень при цукровому діабеті. Метформін входить до списку життєво необхідних лікарських засобів ВОЗ разом із іншим пероральним протидіабетичним засобом глібенкламідом.(Березень 2010) , 16th edition, World Health Organization, p. 24. Retrieved on 22 December 2010.
Історія створення Метформін уперше описаний у науковій літературі в 1922 році Емілем Вернером і Джеймсом Беллом як проміжний продукт у синтезі N,N-диметилгуанідину. У 1929 році Слотта і Чеше виявили цукрознижуючу дію метформіну в кролів та відзначили, що він мав найсильнішу цукрознижуючу дію з усіх бігуанідів, котрі вивчали ці дослідники.See Chemical Abstracts, v.23, 42772 (1929) Але результати цих досліджень були забуті, як і дослідження інших похідних бігуанідину, таких як синталін, на фоні популярності інсуліну.
Інтерес до метформіну повернувся наприкінці 40-х років XX століття. У 1950 році встановлено, що метформін, на відміну від інших подібних хімічних сполук, не знижує артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень у тварин. у цьому ж році філіппінський лікар Еусебіо ГарсіаAbout Eusebio Y. Garcia, see: застосовував метформін (який він називав флюаміном) у лікуванні грипу. Він відзначив, що препарат «знижує рівень цукру в крові до мінімального фізіологічного рівня» під час лікування пацієнтів і є нетоксичним. Гарсіа також вважав, що метформін має бактеріостатичну, противірусну, протималярійну, жарознижуючу та знеболювальну дію.Quoted from Chemical Abstracts, v.45, 24828 (1951) У 1954 році польський фармаколог Януш Супневський у серії статейAbout Janusz Supniewski, see: не зміг підтвердити більшість із вищеперерахованих ефектів у людини, в тому числі цукрознижуючий ефект, але спостерігав деяку противірусну активність препарату.See Chemical Abstracts, v.52, 22272 (1958) Quoted from Chemical Abstracts, v.49, 74699 (1955)
У лікарні Сальпетрієр французький діабетолог Жан Стерн вивчав цукрознижуючі властивості галегіну (алкалоїду, виділеного із козлятника лікарського), який структурно пов'язаний із метформіном, та вивчав його короткочасне застосування як протидіабетичного засобу до розробки синталінів. Пізніше, коли Стерн працював у лабораторіях «Aron» у Парижі, він повторно досліджував цукрознижуючу активність метформіну та інших бігуанідів. Стерн першим спробував застосувати метформін для лікування цукрового діабету; він придумав назву «Глюкофаж» (фр. «Glucophage» — пожирач глюкози) для цього препарату, та опублікував результати своїх досліджень у 1957 році.
Із 1958 року метфомін став доступним у Британському національному формулярі, та розпочався його продаж у Великій Британії.
Але широкий інтерес до метформіну відродився лише після виведення із аптечного обігу інших бігуанідів у 70-х роках XX століття. Метформін був допущений до медичного застосування в Канаді у 1972 році , а у США він був схвалений FDA для лікування цукрового діабету II типу лише в 1994 році. Першою торговою назвою метформіну в США був «Глюкофаж», вироблений по ліцензії компанією «Bristol-Myers Squibb», продаж якого розпочався у США 3 березня 1995 року.GLUCOPHAGE Label and Approval History. U.S. Food and Drug Administration. Retrieved on 8 January 2007. Data available for download on FDA website Генерики препарату доступні наразі у багатьох країнах, і, на думку багатьох дослідників, метформін став найчастіше використовуваним антидіабетичним препаратом.. Drug Topics (June 17, 2010). Retrieved on September 2, 2010.
Синтез і властивості речовини
Стандартний синтез метформіну вперше описаний у 1922 році. Він утворюється під час реакції гідрохлориду диметиламіну з 2-ціаногуанідином (диціандіамід) при нагріванні:
У відповідності з процедурою, описаною у 1975 році у патенті «Aron» та Енциклопедії фармакологічного виробництва () еквімолярну кількість диметиламіну і 2-ціаногуанідину розчиняють у толуолі, охолоджуючи суміш для отримання концентрованого розчину, а потім повільно додають еквімолярну кількість хлористого водню. Отримана суміш починає кипіти самостійно, і після охолодження утворюється осад гідрохлориду метформіну із виходом 96 %.
До 2005 року вчені помилково вважали, що метформін знаходиться у протонованій таутомерній формі. Різниця енергій між правильним таутомером і уявним складала близько 9 ккал/моль. Препарат застосовується у вигляді гідрохлориду метформіну, структура якого також уточнена.
У 2008 році опублікований опис покращеного (екологічно чистого, із використанням лише кількох міліграмів реагентів та кількох крапель розчинника) методу синтезу метформіну, який полягає у вигляді п'ятихвилинної реакції з використанням ультрависокочастотного випромінювання
Фармакодинаміка Метформін знижує концентрацію глюкози в крові шляхом інгібування утворення глюкози (глюконеогенезу) в печінці. У хворих цукровим діабетом швидкість глюконеогенезу втричі вища за норму. Метформін знижує цей показник більш ніж на третину. Метформін активує АМФ-активовану протеїнкіназу (АМФК) — фермент печінки, який грає роль у рецепції інсуліну, а також у всьому енергетичному балансі організму та метаболізмі глюкози і жирів. Активація АМФК необхідна для запуску інгібуючого ефекту метформіну на глюконеогенез у печінці. У дослідженні. опублікованому в 2008 році, механізм дії метформіну був описаний більш детально. Дане дослідження показало, що активація АМФК необхідна для збільшення експресії білка SHP (англ. Small heterodimer partner), який, у свою чергу, пригнічує експресію фосфоенолпіруваткарбоксикінази і глюкозо-6-фосфатази, які беруть участь у глюконеогенезі. Метформін часто застосовують у дослідженнях AICA (англ. aminoimidazole carboxamide) рибонуклеотиду як агоніста АМФК. Механізм активації бігуанідами АМФК поки що залишається невідомим, проте дослідження показують, що метформін підвищує кількість цитозольного АМФ.
У дослідженнях показано, що метформін має помірну здатність до інгібування дихального комплексу І4; і, ймовірно, що дана властивість препарату лежить у основі його механізму дії.
Окрім пригнічення глюконеогенезу в печінці метформін підвищує чутливість тканин до інсуліну, збільшує периферичне захоплення глюкози (шляхом фосфорилювання фактору GLUT-4), підвищує окислення жирних кислот та зменшує всмоктування глюкози зі шлунково-кишкового тракту. Підвищення периферичної утилізації глюкози ймовірно пов'язано із покращенням зв'язування інсуліну з інсуліновими рецепторами. АМФК, імовірно, також відіграє у цьому певну роль, тому що призначення метформіну призводить до підвищення активності АМФК у скелетних м'язах. Відомо, що АМФК викликає синтез GLUT4 на плазматичній мембрані, внаслідок чого відбувається незалежний від інсуліну процес поглинання глюкози. Деякі метаболічні ефекти метформіну, найімовірніше, відбуваються за АМФК-незалежними механізмами; дослідження у 2008 році показало, що метаболічні ефекти метформіну в міокарді можуть виникати незалежно від змін у активності АМФК і можуть бути спричиненими p38 МАРК (англ. p38 mitogen-activated protein kinases) і РКС-залежними механізмами.
Метформін знижує концентрацію у крові тригліцеридів, холестерину та ліпопротеїнів низької щільності (при визначенні концентрації натще) та не змінює концентрацію ліпопротеїнів іншої щільності. Окрім цього, препарат стабілізує або знижує масу тіла. При відсутності у крові інсуліну терапевтичні властивості метформіну не спостерігаються. Препарат не викликає гіпоглікемічних реакцій. Метформін покращує фібринолітичні властивості крові внаслідок пригнічення інгібітора активатора профібринолізину (плазміногену) тканинного типу.
При застосуванні метформіну рівень глюкози у крові може знизитись на 20 %, а вміст глікозильованого гемоглобіну — на 1,5 %. Монотерапія метформіном у порівнянні із застосуванням інших пероральних цукрознижуючих засобів (піоглітазоном, акарбозою, похідними сульфонілсечовини), а також у порівнянні з дієтою, інсуліном і плацебо знижує ризик розвитку інфаркту міокарду, а також знижує загальну смертність у популяції осіб із інсулінонезалежним цукровим діабетом, про що повідомлено в систематичному огляді 29 клінічних досліджень, опублікованих у Кокранівській бібліотеці.
Фармакокінетика Абсолютна біодоступність метформіну (натще) складає 50—60 %, прийом препарату з їжею знижує його максимальну концентрацію в крові на 40 % і збільшує на 35 хвилин час досягнення його максимальної концентрації у крові. Абсорбція метформіну оцінюється у межах 48—52 %. Метформін швидко всмоктується у шлунково-кишковому тракті, максимальна концентрація препарату в крові досягається протягом 1—3 годин (1,81—2,69 г) при застосуванні лікарської форми із негайним вивільненням і 4—8 годин при застосуванні лікарської форми із сповільненим вивільненням. Концентрація препарату в крові не перевищує 1 мкг/мл (протягом 24—48 годин після застосування). Метформін лише в незначній кількості зв'язується з білками плазми крові, про що свідчить дуже високий об'єм його розподілу (654 ± 358 л після прийому однократної дози 850 мг). Постійний ефект спостерігається зазвичай за 1—2 доби після початку застосування препарату.
Метформін не метаболізується. Препарат виводиться з організму із сечею шляхом канальцевої секреції, та не визначається у плазмі крові через 24 години після однократного перорального застосування. Середній період напіввиведення із плазми крові становить 6,2 години (початковий — від 1,7 до 3 год., кінцевий — від 9 до 17 годин). Метформін розподіляється (та ймовірно накопичується) в еритроцитах зі значно більшим періодом напіввиведення: 17,6 годин (є повідомлення про тривалість періоду напіввиведення 18,5-31,5 годин при одноразовому застосуванні у осіб, що не хворіють на цукровий діабет).
Показання до застосування
Лікування цукрового діабету