Виразка діабетичної стопи (ВДС) — це пошкодження шкіри, а іноді й більш глибоких тканин стопи, що призводить до утворення рани. Вважається, що пошкодження утворюється внаслідок ненормального тиску або механічного навантаження на стопу, зазвичай із супутніми станами, такими як периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, вегетативна нейропатія або захворювання периферичних артерій. Це основне ускладнення цукрового діабету, а також різновид хровоби діабетичної стопи. Можливі вторинні ускладнення виразки, такі як інфекція шкіри або підшкірної клітковини, інфекція кісток, гангрена або сепсис, що часто призводить до ампутації.
Ключовою особливістю загоєння ран є поступове відновлення втраченого позаклітинного матриксу (ECM), найбільшого компонента дермального шару шкіри. Однак у деяких випадках фізіологічні порушення або розлади - в даному випадку цукровий діабет - перешкоджають процесу загоєння. У діабетичних ранах запальна фаза процесу загоєння подовжується, затримуючи утворення зрілої грануляційної тканини та знижуючи міцність рани на розрив.
Лікування ВДС включає контроль рівня цукру в крові, видалення мертвої тканини, накладання пов’язок та усунення тиску за допомогою таких методів, як повний контактний гіпс. Хірургічне втручання в деяких випадках може покращити результати. Гіпербарична киснева терапія також може допомогти, але коштує дорого.
У 34% людей з діабетом протягом життя розвивається ВДС, а 84% усіх ампутацій нижньої частини гомілки, пов’язаних із діабетом, пов’язані з виразками.
Фактори ризику Факторами ризику, пов’язаними з розвитком виразки діабетичної стопи, є інфекція, літній вік, діабетична нейропатія, захворювання периферичних судин, куріння, поганий глікемічний контроль, попередні виразки стопи або ампутації та закупорка дрібних і великих кровоносних судин. Захворювання стопи в анамнезі, деформації стопи, які викликають аномально високі сили тиску, мозолі в місцях тиску ниркова недостатність, набряки, порушення здатності доглядати за собою (наприклад, порушення зору) є додатковими факторами ризику діабетичної виразки стопи.
У людей з цукровим діабетом часто розвивається нейропатія через низку метаболічних і нервово-судинних факторів. Периферична нейропатія викликає втрату болю або відчуття в пальцях ніг, стопах, ногах і руках через пошкодження дистального нерва та слабкий кровотік. Вегетативна нейропатія викликає судомоторну дисфункцію та сухість шкіри. Пухирі та виразки можуть з’являтися на онімілих ділянках стоп і ніг, таких як плюснефалангові суглоби та область п’яти, в результаті тиску або травми, які можуть залишитися непоміченими і з часом стати воротами для проникнення інфекції.
Патофізіологія
Позаклітинний матрикс Позаклітинний матрикс (або «ECM» від англ. extracellular matrix) — це зовнішній структурний каркас, до якого прикріплюються клітини багатоклітинних організмів. Дерма лежить під епідермісом, і ці два шари спільно відомі як шкіра. Дерма - це в основному комбінація фібробластів, що ростуть у цій матриці. Конкретні види ECM сполучної тканини часто відрізняються за хімічним складом, але колаген зазвичай утворює основну частину структури.
Завдяки взаємодії клітини з її позаклітинним матриксом (що передається через закріплюючі молекули, класифіковані як інтегрини) утворюється безперервний зв’язок між внутрішнім шаром клітини, клітинною мембраною та її компонентами позаклітинного матриксу, що допомагає керувати різними клітинними подіями в регульований спосіб. Загоєння рани – це локальна подія, що включає реакцію клітин на отримане пошкодження.
Клітини розщеплюють пошкоджений ECM і замінюють його, зазвичай у більшій кількості, як реакція на пошкодження. Процес активується, клітинами, які реагують на фрагменти пошкодженого ECM, і відновлення відбувається шляхом повторного збирання матриці. Через це позаклітинний матрикс часто розглядають як «диригента симфонії загоєння ран». У фазі запалення нейтрофіли та макрофаги рекрутують і активують фібробласти, які в наступній фазі грануляції мігрують у рану, утворюючи новий колаген підтипів I і III.
На початкових стадіях загоєння ран у грануляційній тканині переважає колаген III, який пізніше у фазі ремоделювання замінюється колагеном I, що забезпечує додаткову міцність на розрив тканини, що загоюється. Відомо, що міцність на розтягування в основному зумовлена фібрилярним розташуванням молекул колагену, які самостійно збираються в мікрофібрили поздовжнім, а також поперечним способом, утворюючи додаткову міцність і стабільність колагенового вузла. Відомо, що метаболічно змінений колаген є дуже негнучким і схильним до руйнування, особливо в зонах тиску. Фібронектин є основним глікопротеїном, який секретується фібробластами під час початкового синтезу білків позаклітинного матриксу. Він виконує важливі функції, будучи хіміоатрактантом для макрофагів, фібробластів і ендотеліальних клітин.
Базальна мембрана, яка відокремлює епідерміс від дермального шару, і ендотеліальна базальна мембрана в основному містить колаген IV, який утворює пласку структуру і зв’язується з іншими молекулами позаклітинного матриксу, такими як ламінін і протеоглікани. Крім колагену IV, епідермальна і ендотеліальна базальна мембрана також містить ламінін, перлекан і нідоген. Гіалуронова кислота, чистий глікозаміноглікановий компонент, міститься у великих кількостях у пошкоджених або зростаючих тканинах. Він стимулює вироблення цитокінів макрофагами і таким чином сприяє ангіогенезу. У нормальній шкірі протеоглікан хондроїтину сульфату в основному міститься в базальній мембрані, але в ранах, що загоюються, він регулюється в грануляційній тканині, особливо протягом другого тижня відновлення рани, де вони забезпечують тимчасову матрицю з високою гідратаційною здатністю. Очевидно, що зв'язування факторів росту є важливою роллю перлекану в загоєнні ран і ангіогенезі. Погане загоєння ран при цукровому діабеті може бути пов’язане з експресією перлекану. Високий рівень глюкози може зменшити експресію перлекану в деяких клітинах, ймовірно, через транскрипційні та посттранскрипційні модифікації.
Змінений обмін речовин Цукровий діабет є метаболічним розладом, і, отже, дефекти, що спостерігаються при загоєнні діабетичних ран, вважаються результатом зміненого метаболізму білка та ліпідів і, отже, аномального утворення грануляційної тканини. Підвищення рівня глюкози в організмі призводить до неконтрольованого ковалентного зв’язку альдозних цукрів із білком або ліпідом без будь-яких нормальних ферментів глікозилювання. Потім ці стабільні продукти накопичуються на поверхні клітинних мембран, структурних білків і циркулюючих білків. Ці продукти називаються стабільними кінцевими продуктами глікації (AGE) або продуктами Амадорі. Утворення AGE відбувається на білках позаклітинного матриксу з повільною швидкістю обміну. AGE змінюють властивості матричних білків, таких як колаген, вітронектин і ламінін через міжмолекулярні ковалентні зв’язки AGE-AGE або перехресне зшивання. Зшивання AGE на колагені I типу та еластині призводить до збільшення жорсткості. Також відомо, що AGE посилюють синтез колагену типу III, який утворює грануляційну тканину. AGE на ламініні призводять до зниження зв’язування з колагеном типу IV у базальній мембрані, зменшення подовження полімеру та зменшення зв’язування протеоглікану гепарансульфату.
Порушення синтезу NO Оксид азоту відомий як важливий стимулятор клітинної проліферації, дозрівання та диференціювання. Оксид азоту збільшує проліферацію фібробластів і, таким чином, вироблення колагену під час загоєння ран. Крім того, L- аргінін і оксид азоту необхідні для належного перехресного зв’язування колагенових волокон через пролін, щоб мінімізувати утворення рубців і максимально збільшити міцність на розрив загоєної тканини. Специфічна синтаза оксиду азоту ендотеліальних клітин (EcNOS) активується пульсуючим потоком крові через судини. Оксид азоту, що виробляється EcNOS, підтримує діаметр кровоносних судин і правильний приплив крові до тканин. На додаток до цього, оксид азоту також регулює ангіогенез, який відіграє важливу роль у загоєнні ран. Пацієнти з діабетом виявляють знижену здатність генерувати оксид азоту з L- аргініну. Причини, які постулюються в літературі, включають накопичення інгібіторів синтази оксиду азоту через дисфункцію нирок, пов’язану з високим вмістом глюкози, і знижене виробництво синтази оксиду азоту внаслідок кетоацидозу, що спостерігається у пацієнтів з діабетом, і рН-залежну природу синтази оксиду азоту.
Структурно-функціональні зміни фібробластів Фібробласти діабетичної виразки демонструють різні морфологічні відмінності порівняно з фібробластами контрольної групи відповідного віку. Фібробласти діабетичної виразки зазвичай великі та широко поширені в культурі порівняно з веретеноподібною морфологією фібробластів у контрольній групі відповідного віку. Вони часто мають розширений ендоплазматичний ретикулум, численні везикулярні тільця та відсутність мікротубулярної структури при трансмісійній електронній мікроскопії. Отже, інтерпретація цих спостережень полягає в тому, що, незважаючи на високу продукцію білка та його оборот у фібробластах діабетичної виразки, везикули, що містять секреторні білки, не можуть рухатися вздовж мікротрубочок, щоб вивільнити продукти назовні. Фібробласти з діабетичної виразки виявляють проліферативне порушення, яке, ймовірно, сприяє зниженню виробництва протеїнів позаклітинного матриксу та уповільненому скороченню рани та погіршенню загоєння ран.
Підвищення активності матриксних металопротеїназ (ММП). Для того, щоб рана зажила, позаклітинний матрикс не тільки повинен бути закладений, але також повинен мати можливість піддаватися деградації та ремоделюванню для формування зрілої тканини з відповідною міцністю на розрив. Відомо, що протеази, а саме матричні металопротеїнази, руйнують майже всі компоненти позаклітинного матриксу. Відомо, що вони беруть участь у міграції фібробластів і кератиноцитів, реорганізації тканин, запаленні та ремоделюванні пошкодженої тканини. Відомо, що завдяки стійко високим концентраціям прозапальних цитокінів у діабетичних виразках активність ММП збільшується в 30 разів порівняно з гострою раною. ММП-2 і ММП-9 демонструють стійку надекспресію в хронічних діабетичних виразках, що не загоюють. Баланс активності ММП зазвичай досягається тканинним інгібітором металопротеїназ (ТІМП). Замість абсолютних концентрацій будь-якого з двох, саме співвідношення ММП і ТІМП підтримує протеолітичний баланс, і це співвідношення, як виявлено, порушується при діабетичній виразці. Незважаючи на ці відкриття, точний механізм, відповідальний за підвищення активності ММП при цукровому діабеті, ще невідомий. Одна з гіпотез розглядає трансформуючий фактор росту бета (TGF-β) як активного гравця. Більшість генів ММП мають TGF-β інгібіторний елемент у своїх промоторних областях, і, таким чином, TGF-β регулює експресію як ММП, так і їх інгібітора ТІМП. На додаток до важливості міжклітинних і клітинно-матриксних взаємодій, усі фази загоєння ран контролюються великою кількістю різних факторів росту та цитокінів. Зокрема, фактори росту сприяють переходу ранньої фази запалення на формування грануляційної тканини. У діабетичних виразках виявлено зменшення факторів росту, відповідальних за відновлення тканин, таких як TGF-β. Таким чином, знижені рівні TGFβ у випадках діабету знижують ефект інгібіторного регуляторного впливу на гени ММП і, таким чином, спричиняють їх надмірну експресію.
Біомеханіка Ускладнення при діабетичній стопі є ширшими та деструктивнішими, ніж очікувалося, і можуть поставити під загрозу структуру та функцію кількох систем: судинної, нервової, соматосенсорної та кістково-м’язової. Таким чином, глибше розуміння зміни ходи та біомеханіки стопи при діабетичній стопі становить великий інтерес і може зіграти роль у плануванні та початку профілактичних, а також терапевтичних заходів.
Коротко вплив цукрового діабету на основні структури стопно-гомілкового комплексу можна підсумувати так: