Агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), також відомі як аналоги GLP-1, GLP-1DA або інкретиноміметики, є класом аноректичних препаратів, які знижують рівень цукру в крові та споживання енергії шляхом активації рецепторів GLP-1. Вони імітують дії ендогенного гормону GLP-1, який виділяється кишківником після їжі.

Агоністи GLP-1 спочатку були розроблені для лікування діабету 2-го типу. Стандарти медичної допомоги Американської діабетичної асоціації 2022 року рекомендують агоністи GLP-1 як терапію першої лінії при діабеті 2-го типу, особливо у пацієнтів з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями або ожирінням. Також було відзначено, що ці препарати значно зменшують споживання їжі та вагу тіла, а деякі також були схвалені для лікування ожиріння за відсутності діабету. Вони також розробляються для інших показань, таких як неалкогольна жирова хвороба печінки, синдром полікістозних яєчників і розладів системи винагороди, такі як залежності.

Механізм дії Агоністи GLP-1 діють шляхом активації рецептора GLP-1. Вони уповільнюють спорожнення шлунка, пригнічують вивільнення глюкагону та стимулюють вироблення інсуліну, таким чином зменшуючи гіперглікемію у людей з діабетом 2-го типу. Вони також зменшують споживання їжі і, отже, вагу тіла, що робить їх ефективним засобом лікування ожиріння. Інший клас протидіабетичних препаратів, інгібітори DPP-4, діють шляхом зменшення розпаду ендогенного GLP-1 і, як правило, вважаються менш потужними, ніж агоністи GLP-1. Деякі з метаболічних ефектів агоністів GLP-1 у гризунів опосередковуються через посилений синтез фактора росту фібробластів 21 (FGF21). Подвійні агоністи рецепторів GLP-1/FGF21 також були розроблені фармацевтичними компаніями.

Показання

Цукровий діабет 2-го типу Агоністи GLP-1 спочатку були розроблені для лікування діабету 2-го типу. Стандарти медичної допомоги при цукровому діабеті Американської діабетичної асоціації (ADA) 2022 року включають агоніст GLP-1 або інгібітор SGLT2 як фармакологічну терапію першого ряду при діабеті 2-го типу у пацієнтів, які мають або мають високий ризик розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань або серцевої недостатності. Вони також є препаратом першої лінії для людей із діабетом 2 типу та захворюваннями нирок. Обидва види ліків можна поєднувати з метформіном. Однією з переваг агоністів GLP-1 перед старішими стимуляторами секреції інсуліну, такими як сульфонілсечовина або меглітиніди, є те, що вони мають менший ризик спричинення гіпоглікемії. ADA також рекомендує використовувати агоністи GLP-1 замість початкового введення інсуліну людям з діабетом 2-го типу, які потребують додаткового контролю рівня глюкози, за винятком випадків катаболізму, гіперглікемії вище певного порогу або підозри на аутоімунний діабет.

Мета-аналіз 2021 року виявив 12-відсоткове зниження смертності від усіх причин при використанні аналогів GLP-1 у лікуванні діабету 2-го типу, а також значне покращення серцево-судинних та ниркових наслідків. Мета-аналіз, який включав 13 досліджень серцево-судинних наслідків, виявив, що інгібітори SGLT-2 знижують ризик розвитку важких ускладень з боку серцево-судинної системи, особливо в суб’єктів із оцінюваною швидкістю клубочкової фільтрації (eGFR) нижче 60 мл/хв, тоді як агоністи рецептора GLP-1 були більш корисними для людей з вищою eGFR. Подібним чином зниження ризику через інгібітори SGLT-2 було більшим у популяціях із вищою часткою альбумінурії, але цей зв’язок не спостерігався для агоністів рецепторів GLP-1. Це передбачає диференційоване використання двох класів речовин у пацієнтів із збереженою та зниженою функцією нирок або з діабетичною нефропатією та без неї відповідно. Агоністи GLP-1 та інгібітори SGLT2 діють на зниження HbA1c за допомогою різних механізмів, і їх можна поєднувати для посилення ефекту. Також можливо, що вони забезпечують додатковий кардіопротекторний ефект.

Агоністи GLP-1 не схвалені FDA для лікування діабету 1-го типу, але можуть використовуватися офф-лейбл (поза призначенням) на додаток до інсуліну, щоб допомогти пацієнтам з діабетом 1-го типу покращити масу тіла та контроль рівня глюкози.

Серцево-судинні захворювання Агоністи GLP-1 продемонстрували кардіопротекторний ефект при застосуванні для лікування ожиріння.

Австралійське мета-дослідження, опубліковане в The Lancet Diabetes & Endocrinology, виявило, що ризик серцево-судинної смерті, нефатального інфаркту та інсульту знизився на 14 %. Смертність від усіх причин була на 13 % нижчою серед пацієнтів, які приймали ці препарати. Дослідження охопило понад 85 000 пацієнтів, включаючи людей з діабетом 2 типу та без нього.

Захворювання нирок Австралійське мета-дослідження, опубліковане в The Lancet Diabetes & Endocrinology, виявило, що агоністи рецепторів GLP-1 знизили ризик ниркової недостатності на 16 % та погіршення функції нирок на 22%. Загальне зниження ризику ниркової недостатності, погіршення функції нирок та смерті від захворювань нирок склало 19 %. Дослідження охопило понад 85 000 пацієнтів, включаючи людей з діабетом 2 типу та без нього.

Ожиріння Агоністи GLP-1 рекомендуються як додаткова терапія до зміни способу життя (обмеження споживання калорій і фізичні вправи) у людей з ІМТ понад 30 або ІМТ понад 27 із принаймні одним супутнім захворюванням, пов’язаним із вагою. Хоча деякі агоністи GLP-1, такі як семаглутид, є більш ефективними, ніж інші препарати для схуднення, вони менш ефективні, ніж баріатрична хірургія. Ефект зниження ваги після агоністів GLP-1 походить від комбінації периферичних ефектів, а також через зміну активності в мозку. Агоністи GLP-1 долають гематоенцефалічний бар’єр безпосередньо активуючи центри насичення у вентромедіальному гіпоталамусі (Hariyanto, 2021).

Неалкогольна жирова хвороба печінки Агоністи GLP-1 вивчаються для лікування неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП). Згідно з систематичним оглядом 2023 року, вони принаймні такі ж ефективні, як препарати, які зараз використовуються, піоглітазон і вітамін Е, і значно зменшують стеатоз, балонний некроз, часточкове запалення та фіброз. Станом на 2023 рік семаглутид перебуває у фазі III дослідження неалкогольного стеатогепатиту, більш важкої форми НАЖХП.

Синдром полікістозних яєчників Агоністи GLP-1 рекомендуються для лікування синдрому полікістозних яєчників окремо або в комбінації з метформіном. Комбінована терапія показала більшу ефективність у покращенні маси тіла, чутливості до інсуліну, гіперандрогенії та порушень менструального циклу. Це використання є офф-лейбл (не включено в інструкцію).

Депресія Агоністи GLP-1 показали антидепресивну та нейропротекторну дію. Вони також можуть бути використані для лікування негативних метаболічних наслідків антипсихотичних засобів другого покоління, таких як ожиріння.

Порушення системи винагороди Агоністи GLP-1 розробляються для лікування залежності від психоактивних речовин, стану з невеликою кількістю варіантів фармакологічного втручання. Вони зменшують самостійне споживання наркотиків і алкоголю тваринами, хоча цей ефект не було доведено на людях. Механізм цього ефекту зниження залежності невідомий. Агоністи GLP-1 також досліджуються для лікування переїдання, яке є найпоширенішим розладом харчової поведінки.

Вплив на ризик онкологічних хвороб У ретроспективному дослідженні вплив GLP-1 був пов’язаний із меншим ризиком конкретних типів раку, пов’язаного з ожирінням, порівняно з інсуліном або метформіном у пацієнтів з діабетом 2-го типу. Пацієнти, які приймали агоністи GLP-1, продемонстрували значне зниження ризику розвитку раку стравоходу, колоректального раку, раку ендометрія, жовчного міхура, нирок, печінки, яєчників і підшлункової залози, а також менінгіоми та множинної мієломи порівняно з людьми, які приймали інсулін. Однак було виявлено зростання ризику раку нирки у пацієнтів, які отримували лікування агоністами GLP-1 порівняно з тими, які лікувалися метформіном.

Побічні ефекти Найпоширенішими побічними ефектами агоністів GLP-1 є шлунково-кишкові. Ці побічні ефекти обмежують максимальну переносиму дозу і вимагають поступового підвищення дози. Зазвичай повідомляють про нудоту, блювоту, діарею та закреп. Нудота безпосередньо пов’язана з концентрацією агоніста GLP-1 у сироватці крові та спостерігається приблизно у трьох чвертей людей, які використовують агоністи GLP-1 короткої дії, але у меншої кількості тих, хто використовує агоністи тривалої дії. Реакції в місці ін’єкції також є поширеними, особливо на препарати короткої дії.

Випробування на людях і мета-аналіз не виявили зв’язку між препаратами та ризиком виникнення панкреатиту або раку підшлункової залози. Проте деякі повідомлення про випадки панкреатиту з’явилися в постмаркетингових звітах, і Американська асоціація клінічних ендокринологів рекомендує бути обережними людям з панкреатитом в анамнезі. При виникненні гострого панкреатиту рекомендується припинити прийом. Існує попередження FDA щодо ризику С-клітинних пухлин щитоподібної залози, також ці препарати протипоказані, якщо в сімейному або особистому анамнезі є медулярний рак щитоподібної залози або множинна ендокринна неоплазія типу 2a або 2b. У мишей тривале застосування агоністів GLP-1 стимулює секрецію кальцитоніну, що призводить до гіпертрофії С-клітин і підвищеного ризику раку щитоподібної залози. Проте підвищення секреції кальцитоніну у людей не спостерігалося.

Подібно до інсуліну, агоністи GLP-1 можуть спричиняти або загострювати ретинопатію, але вважається, що це опосередковано швидким падінням рівня глюкози, а не прямим ефектом. У деяких пацієнтів розвиваються антитіла до діючої речовини, які частіше спостерігаються при застосуванні ексенатиду (антитіла виявлялися у третини або більше пацієнтів), ніж при застосуванні інших агоністів GLP-1, і можуть знижувати ефективність лікарського засобу. Агоністи GLP-1 підвищують ризик утворення каменів у жовчному міхурі, при їх використанні для швидкої втрати ваги.

Пацієнти, які приймають агоністи GLP-1, можуть мати підвищений ризик аспірації під час анестезії через затримку спорожнення шлунка, згідно з повідомленнями про випадки. У 2023 році Американське товариство анестезіологів запропонувало проводити прийом агоністів GLP-1 у день процедури/операції або за тиждень до неї.

Станом на березень 2024 року суд у Пенсільванії розглядав 58 позовів про шкоду здоров'ю, пов’язану з парезом шлунка, кишковою непрохідністю та кишковою закупоркою або непрохідністю.

Дослідження, опубліковане в JAMA Pediatrics, показує, що препарати GLP-1 для зниження ваги не підвищують ризик самогубства або суїцидальних думок у дітей і підлітків, всупереч деяким попереднім занепокоєнням. Дослідження, яке включало понад 54 000 американських підлітків, показало зниження на 33 % ризику суїцидальних думок і спроб серед тих, хто вживав препарати, порівняно з тими, хто не вживав. Крім того, хоча підлітки, які приймали препарати GLP-1, відчували більше шлунково-кишкових симптомів, у них був менший ризик розвитку гострого панкреатиту порівняно з контрольною групою. Аналогічне дослідження у дорослих виявило подібні результати для семаглутиду.

Методи використання