Omalizumab, ki se v tujini prodaja pod trgovskim imenom Xolair, je zdravilna učinkovina, ki je bila prvotno zasnovana za zmanjšanje občutljivosti na alergene. Uporablja se ga za obvladovanje hude alergijske astme, ki se ne odziva na visoke odmerke kortikosteroidov in manj široko tudi za nosne polipe in kronično spontano koprivnico (urtikarijo).
Omalizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko IgG1k protitelo, pridobljeno iz DNK, ki se specifično veže na prosti človeški imunoglobulin E (IgE) v krvi in intersticijski tekočini ter na vezano obliko, ki se veže na površino limfocitov B. Za razliko od navadnega protitelesa anti-IgE se ne veže na IgE, ki so z visoko afiniteto vezani na IgE receptorje na površini mastocitov, bazofilcev in dendritičnih celic.
Medicinska uporaba V Združenih državah Amerike je omalizumab indiciran za zdravljenje zmerne do hude trdovratne astme, nosnih polipov in kronične idiopatske urtikarije. V Evropski uniji je namenjen zdravljenju alergijske astme, kronične (dolgotrajne) spontane urtikarije (srbeč izpuščaj) in hudega kroničnega rinosinuzitisa z nosnimi polipi. V Avstraliji se ga uporablja za zdravljenje alergijske astme in kronične spontane urtikarije.
Alergijska astma Omalizumab se uporablja za zdravljenje ljudi s hudo vztrajajočo alergijsko astmo, ki je neobvladljiva s peroralnimi ali injektabilnimi kortikosteroidi. Ti bolniki so bili neuspešni v zdravljenju od 1. do 4. stopnje in so že na 5. stopnji. Takšna shema zdravljenja je skladna s splošno sprejetimi smernicami za zdravljenje in preprečevanje astme, ki jo je izdala Globalna iniciativa za astmo (Global Initiative of Asthma – GINA). Gre za organizacijo za medicinske smernice, ki je bila ustanovljena leta 1993 v sodelovanju z Nacionalnim inštitutom za srce, pljuča in kri, Nacionalnim zdravstvenim inštitutom ZDA in Svetovno zdravstveno organizacijo. Pregled študij Cochrane iz leta 2014 je pokazal, da je omalizumab učinkovit pri zmanjševanju števila poslabšanj in hospitalizacij, povezanih z astmo, če se uporablja kot dodatek k steroidom.
Kronična spontana urtikarija Uporablja se tudi za zdravljenje bolnikov, starejših 12 let in več, ki imajo kronično spontano urtikarijo (imenovano tudi kronična idiopatska urtikarija), ki je ni mogoče zdraviti s povišanimi odmerki antihistaminikov anti-IgE. Pri podkožni oz. subkutani uporabi enkrat na štiri tedne se je pokazalo, da omalizumab znatno zmanjša resnost srbenja in število pojavov koprivnice.
Kemijska struktura Omalizumab je glikozilirano monoklonsko protitelo IgG1, ki ga proizvajajo prilagojene celične linije jajčnikov kitajskega hrčka. Molekule protiteles izločajo gostiteljske celice v procesu gojenja celične kulture s pomočjo velikih bioreaktorjev. Ob koncu gojenja se IgG protitelesa, ki se nahajajo v mediju, očisti z uporabo proteina A kot adsorbenta, čemur sledijo koraki kromatografije, dobljeno pa na koncu koncentrirajo z UF/DF (parno ultra filtracijo/globinsko filtracijo). Omalizumab se proizvaja v Novartisovem proizvodnem obratu Huningue v Franciji na podlagi pogodbe o partnerstvu z Genentechom.
Omalizumab je bil nekaj let na voljo samo v obliki suhega praška, ki je zahteval rekonstitucijo s predpakiranim vehiklom s pomočjo stresalnika v ordinaciji lečečega zdravnika pred injiciranjem. Tekočina z napolnjeno injekcijsko brizgo je sedaj na voljo v mnogih državah.
Farmakokinetika
Absorpcija Edini priporočen način aplikacije omalizumaba je s subkutano injekcijo. Zdravilo je na voljo v dveh oblikah – kot viala s praškom in vehiklom za pripravo raztopine za injiciranje ter kot napolnjena injekcijska brizga z raztopino. Ustrezni odmerek in pogostnost aplikacije se določita za vsakega bolnika posebej, v odvisnosti od ravni IgE v serumu, izmerjene pred začetkom zdravljenja, in telesne mase bolnika.
Biološka uporabnost zdravila znaša približno 60 %. Po enem samem subkutanem odmerku se omalizumab absorbira počasi in doseže najvišje serumske koncentracije čez povprečno 7 do 8 dni. Farmakokinetika omalizumaba je linearna pri odmerkih večjih od 0,5 mg/kg. Po več odmerkih se AUC poveča.Brunton L L, Lazo J S, Parker K L. Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 11th edition. New York: McGraw-Hill Companies; 2006.
Porazdelitev Porazdelitveni volumen je majhen in znaša 78 ± 32 ml/kg, kar kaže na to, da se omalizumab pretežno porazdeli v plazmi. Študije so pokazale, da se omalizumab ne porazdeli specifično v nobeno tkivo ali organ. In vitro tvori omalizumab komplekse omejene velikosti z IgE. Precipitirajočih kompleksov in kompleksov z večjo molekulsko maso od 1 milijona daltonov pa niso našli niti in vitro niti in vivo. Učinkovina prehaja posteljico, ni pa znano, ali se pri človeku izloča v materino mleko.
Presnova Omalizumab (IgG1κ) se presnavlja v jetrih, z razgradnjo v retikuloendotelijskem sistemu (RAS) in endotelijskih celicah. Izloči se tudi nekaj nespremenjenega omalizumaba v žolč. Kompleksi omalizumab-IgE se prav tako presnavljajo v jetrih, v procesu interakcij z receptorji Fcγ RAS, praviloma hitreje kot IgG1κ. Natančnejši mehanizmi še niso poznani.
Izločanje Razpolovni čas odstranjevanja omalizumaba iz seruma je pri bolnikih z astmo povprečno 26 dni, z navideznim očistkom povprečno 2,4 ± 1,1 ml/kg/dan. Podvojitev telesne mase približno podvoji navidezni očistek. Nekaj nespremenjenega omalizumaba se preko žolča izloči z blatom.
Mehanizem delovanja Utemeljitev ideje za oblikovanje terapevtskih protiteles proti IgE in njihov mehanizem delovanja so v preglednih člankih povzeli izumitelj terapije proti IgE Tse Wen Chang in njegovi kolegi.
Morda je najbolj dramatičen učinek, ki ni bil predviden v času, ko je bila zasnovana terapija proti IgE in ki so ga odkrili med kliničnimi preskušanji, ta, da ko omalizumab zmanjša prosti IgE pri bolnikih, se receptorji FcεRI na bazofilcih, mastocitih in dendritičnih celicah postopoma znižajo z nekoliko drugačno kinetiko, zaradi česar te celice postanejo veliko manj občutljive na stimulacijo z alergeni. Tako terapevtska protitelesa proti IgE, kot je omalizumab, predstavljajo nov razred močnih stabilizatorjev mastocitov. Zdaj se domneva, da je to temeljni mehanizem za učinke omalizumaba na alergijske in nealergijske bolezni degranulacija mastocitov. Številni raziskovalci so identificirali ali razjasnili vrsto farmakoloških učinkov, ki pomagajo zmanjšati vnetje pri bolnikih, zdravljenih z omalizumabom.
Ljudje z alergijami imajo preobčutljiv imunski odziv na različne proteine, ki jih vsebujejo različne okoljske snovi, ki v telo pridejo z vdihavanjem (npr. pršice, pelod, plesni, hišne živali, drugi alergeni v zraku) ali z zaužitjem (npr. pšenica (gluten), arašidi, oreščki, lupinarji in drugi prehrambeni alergeni) ali preko kože (npr. piki čebel in mravelj, rokavice iz lateksa). Pri teh posameznikih se molekule IgE, tako specifične za določene alergene kot tudi nespecifične, v telesu z veliko afiniteto vežejo na receptorje IgE (FcεRI) na površini mastocitov in bazofilcev. Pod določenimi pogoji se aktivirajo tiste vnetne celice, ki sproščajo številne farmakološke posrednike, kot so histamin, levkotrieni, triptaza, vnetni citokini in drugi, ki povzročijo različne alergijske simptome in bolezni.
IgE pri alergijskih boleznih V povezavi z doseganjem praktičnega cilja raziskovanja uporabnosti terapije proti protitelesom IgE kot možnega zdravljenja alergijskih bolezni so številna klinična preskušanja TNX-901 in omalizumaba, ki so jih sponzorirala podjetja, pri astmi, alergijskem rinitisu, alergiji na arašide, kronični idiopatski urtikariji, atopijskem dermatitisu in drugih alergijskih bolezni pomagala opredeliti vlogo protiteles IgE v patogenezi teh razširjenih alergijskih bolezni. Tako so na primer rezultati kliničnega preizkušanja omalizumaba pri astmi nedvoumno rešili dolgo razpravo o tem, ali imajo protitelesa IgE osrednjo vlogo v patogenezi astme. Na primerih različnih alergijskih bolezni in več nealergijskih bolezni, zlasti vnetnih kožnih bolezni, so bile izvedene številne študije primerov ali manjše pilotne študije omalizumaba, ki so jih sprožili raziskovalci. Te bolezni vključujejo atopijski dermatitis, različne podvrste fizikalne urtikarije (sončno, s hladom povzročeno, lokalno toplotno povzročeno ali zapoznelo povzročeno s pritiskom) in spekter sorazmerno manj razširjenih alergijskih ali nealergijskih bolezni ali stanj, kot so alergijska bronhopulmonalna aspergiloza, kožna ali sistemska mastocitoza, občutljivost na čebelji strup (anafilaksija), idiopatska anafilaksija, z eozinofilci povezana gastrointestinalna motnja, bulozni pemfigoid, intersticijski cistitis, nosni polipi in idiopatski angioedem.
Vloga pri nealergijskih boleznih Več skupin raziskovalcev je poročalo o rezultatih kliničnih preskušanj, da je omalizumab lahko učinkovit pri bolnikih z nealergijsko astmo. Zdi se, da je to v nasprotju s splošnim razumevanjem farmakoloških mehanizmov zgoraj opisane terapije proti protitelesom IgE. Poleg tega so med boleznimi, pri katerih so proučevali učinkovitost in varnost omalizumaba, nekatere nealergijske, saj pri njih ne gre za preobčutljivostne reakcije na zunanje antigene. Del primerov kronične idiopatske urtikarije in vsi primeri buloznega pemfigoida spadajo med avtoimunske bolezni. Za preostale primere kronične idiopatske urtikarije in primere različnih podtipov fizikalne urtikarije notranje nepravilnosti, ki vodijo do manifestacije bolezni, niso bile ugotovljene. Ne glede na ta razvoj dogodkov je očitno, da mnoge od teh bolezni vključujejo vnetne reakcije na koži in aktivacijo mastocitov. Vse več člankov je pokazalo, da protitelesa IgE potencirajo aktivnost mastocitov, medtem ko lahko omalizumab deluje kot sredstvo za stabilizacijo mastocitov, zaradi česar so te vnetne celice manj aktivne.
Neželeni učinki Glavni neželeni učinek je anafilaksija (življenjsko nevarna sistemska alergijska reakcija), ki se pojavi pri 1 do 2 bolnikih na 1000 primerov. Kot drugi proteini in protitelesa lahko tudi omalizumab povzroči anafilaksijo, čeprav je to pri protitelesih zelo redko. Alergijska reakcija verjetno ni posledica vezavnih lastnosti protitelesa, ampak njihove proteinske narave. Bolniki, ki uporabljajo omalizumab, so že nasploh zelo alergični. Čeprav se zdravilo daje z namenom zatiranja alergije (vključno z anafilaktičnimi reakcijami), ne deluje takoj po injiciranju.
Cochrane pregled študij je pokazal, da so reakcije na mestu injiciranja glavni prijavljeni neželeni učinek.
Na voljo so le omejene študije, ki so se ukvarjale z vprašanjem, ali omalizumab poveča tveganje za razvoj srčnožilne (SŽB) ali možganskožilne bolezni (MŽB). Kohortne in randomizirane kontrolirane študije so pokazale, da je tveganje za nastanek SŽB ali MŽB približno 20-32 % večje pri bolnikih, ki jemljejo omalizumab, v primerjavi s tistimi, ki omalizumaba ne jemljejo. Potrebne so dodatne večnacionalne longitudinalne študije s povečanim številom preiskovancev, da bi dodatno pojasnili odnos in klinični pomen med omalizumabom in SŽB/MŽB. Zaradi resnosti neželenih učinkov SŽB/MŽB morajo zdravniki in ponudniki zdravstvenih storitev še naprej ostati pozorni in spremljati neželene učinke pri zdravljenju bolnikov z omalizumabom.