alt=|bélyegkép|285x285px|Komplexben lévő dihidroxi-aceton-kináz nem hidrolizálható ATP- analóggal (AMP-PNP). Koordinátái: PDB ID: 1UN9. Biokémiában a kináz egy enzim, mely a foszfátcsoport átvitelét katalizálja egy magas energiaszintű, foszfátcsoport átadására képes molekuláról egy meghatározott szubsztrátra. Ez a folyamat a foszforiláció. Az átészteresítés során egy foszforilált szubsztrát és egy defoszforilált koenzim keletkezik, pl. ADP. Az ezzel ellentétes folyamatot defoszforilációnak nevezzük, ilyenkor a foszforilált szubsztrát elveszíti a foszfátcsoportját, átadva azt egy ADP molekulának (a szubsztrát tehát ekkor defoszforilált állapotba kerül, az ADP-ből pedig ATP keletkezik). A foszforiláció és defoszforilácó két egymással ellentétes folyamat, a glikolízisben is mindkettő megjelenik, a folyamatsorban összesen négy ilyen reakció figyelhető meg.Manning G, Whyte DB, et al. (2002). "The protein kinase complement of the human genome". Science. 298 (5600): 1912–1934. doi:10.1126/science.1075762. PMID 12471243"Kinase". TheFreeDictionary.com"History of ATP research milestones from an ATP-related chemistry". Nobelprize.org. A kinázok a foszfotranszferázok egy nagyobb családjába tartoznak. Nem összetévesztendőek a foszforilázokkal, amik szervetlen foszfátcsoport átadását katalizálják, sem a foszfatázokkal, melyek a foszfátcsoport eltávolításában vesznek részt. Az adott molekula foszforilációs állapota is (legyen az fehérje, lipid vagy szénhidrát) befolyásolja az enzim aktivitását, reakciókészségét és más molekulákhoz való kötődési képességét. Így a kinázok elengedhetetlen szerepet töltenek be a metabolizmusban, sejtszignalizációs folyamatokban, poszttranszlációs módosításokban, sejten belüli transzportfolyamatokban, szekréciós és számos más folyamatban, vagyis az emberi szervezet működésének nagyon fontos összetevői.
Biokémia és funkcionális jelentőség A kinázok egy magas energiaszintű molekula (pl. ATP) és egy szubsztrát közötti foszfátrész átvitelében közvetítenek. Szükség van ezekre az enzimekre a reakció stabilizálásához, a foszfoanhidrid-kötés nagy energiatartalma miatt. A kinázok a foszforilcsoportot és a szubsztrátjukat a megfelelő helyre irányítják az aktív centrumukon belül, ezáltal felgyorsul a reakció. Emellett gyakran pozitív töltésű aminosav-maradványokat is felhasználnak, melyek elektrosztatikusan stabilizálják az átmeneti állapotot azáltal, hogy kölcsönhatásba lépnek a negatívan töltött foszfátcsoportokkal. Más kinázok az aktív helyük részét képező kofaktorok segítségével koordinálják a foszfátcsoportokat. A proteinkinázok katalitikusan aktív (kanonikus) vagy pszeudokinázoknak tekinthetőek, ugyanis az evolúció során egy vagy több olyan katalitikus aminosavat is elvesztettek, melyek az ATP enzimen való elhelyezésében vagy hidrolízisében vettek részt.Reiterer V, Eyers PA, Farhan H (2014). "Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease". Trends in Cell Biology. 24 (9): 489–505. doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008. PMID 24818526. Azonban a kinázok és a pszeudokinázok is fontos jelátviteli modulátorok, így jelentős terápiás célpontokat is jelentenek.Foulkes DM, Byrne DP and Eyers PA (2017) Pseudokinases: update on their functions and evaluation as new drug targets. Future Med Chem. 9(2):245-265
A kinázokat széles körben használják jelek továbbítására, valamint sejtek komplex folyamatainak szabályozására. A reakcióban résztvevő molekulák foszforilációja serkentheti és gátolhatja az aktivitásukat, illetve szabályozhatja a más molekulákkal való kölcsönhatásukat is. A foszforiláció és defoszforiláció azonban enzimeken (így pl. kinázokon) is végbe mehet, ezek az aktivitásukat befolyásolják, vagyis „ki-be kapcsolják” őket. A kinázokban fellépő mutáció teljes vagy részleges funkcióvesztéshez vezet, ami rákotSamarasinghe, Buddhini. "Hallmarks of Cancer 1". Scientific American. és más betegségeket idézhet elő, beleértve például a leukémiát, neuroblasztómát, gliablasztómát,Bleeker, FE; Lamba, S; Zanon, C; Molenaar, RJ; Hulsebos, TJ; Troost, D; van Tilborg, AA; Vandertop, WP; Leenstra, S; van Noorden, CJ; Bardelli, A (26 September 2014). "Mutational profiling of kinases in glioblastoma". BMC Cancer. 14: 718. doi:10.1186/1471-2407-14-718. PMC 4192443. PMID 25256166. 14-es típusú spinocerebelláris ataxiát és különféle agammaglobulinémiát.Lahiry, Piya; Torkamani, Ali; Schork, Nicholas J.; Hegele, Robert A. (January 2010). "Kinase mutations in human disease: interpreting genotype–phenotype relationships". Nature Reviews Genetics. 11 (1): 60–74. doi:10.1038/nrg2707. PMID 20019687.
Történet és osztályozás Az első fehérjét, mely ATP felhasználásával egy másik protein foszforilációját katalizálta, Gene Kennedy figyelte meg 1954-ben. Ekkor írt le egy májban található enzimet, mely a kazein foszforilációját katalizálja. 1956-ban Edmond H. Fischer és Edwin G. Krebs fedezte fel a kapcsolatot a foszforiláz a és foszforiláz b között. Ezek az enzimek csak egy foszfátcsoportban különböznek egymástól, tehát foszforilációval és defoszforilációval egyik a másikba alakíthatóak.Krebs, EG (Jul 5, 1983). "Historical perspectives on protein phosphorylation and a classification system for protein kinases". Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences. 302 (1108): 3–11. doi:10.1098/rstb.1983.0033. PMID 6137005. Azt a kinázt, mely a csoport átvitelében részt vesz, és foszforiláz b foszforilációjával foszforiláz a-t hoz létre, foszforiláz-kináznak nevezték el. Évekkel később az első kinázkaszkádot is azonosították, mely során a protein-kináz A (PKA) foszforilálta a foszforiláz-kinázt. Ugyanebben az időben figyelték meg, hogy a foszforiláció inhibíciót is eredményezhet, a glikogén-szintáz enzim PKA általi foszforilációja ugyanis gátlást eredményezett, az enzim inaktiválódott. 1969-ben Lester Reed észrevette, hogy a piruvát-dehidrogenáz foszforilációval inaktív formába kerül. Ez a felfedezés volt az első bizonyíték arra, hogy a foszforiláció a glikogén-anyagcserén kívül már metabolikus útvonalakban is szabályoz. Ugyanebben az évben fedezte fel Tom Langan, hogy a PKA a H1 hisztonfehérjét is foszforilálja, mely arra engedett következtetni, hogy ez a folyamat nemcsak enzimfunkcióval rendelkező fehérjéket szabályoz. Az 1970-es évek felfedezései között szerepeltek a kalmodulin-függő proteinkinázok, illetve az a meglátás, hogy egy fehérje több aminosava is foszforilálható lehet. Az 1990-es éveket a proteinkináz-kaszkádok évtizedeként tartják számon. Ekkor ismerték meg ugyanis a MAPK/ERK jelutat, a JAK-kinázokat (a protein tirozin kinázok családját) és a PIP3-függő kinázkaszkádot.Corbellino, M; Poirel, L; Aubin, JT; Paulli, M; Magrini, U; Bestetti, G; Galli, M; Parravicini, C (Jun 1996). "The role of human herpesvirus 8 and Epstein-Barr virus in the pathogenesis of giant lymph node hyperplasia (Castleman's disease)". Clinical Infectious Diseases. 22 (6): 1120–1. doi:10.1093/clinids/22.6.1120. PMID 8783733.
A kinázokat szubsztrátjuk milyenségétől függően sorolják a következő nagyobb csoportokba: proteinkinázok, lipidkinázok, szénhidrátkinázok. Széleskörűen elterjedtek, a baktériumoktól kezdve a penészgombákon és férgeken át az emlősökig számos fajban találkozhatunk velük.Scheeff, Eric D.; Bourne, Philip E. (2005). "Structural Evolution of the Protein Kinase–Like Superfamily". PLoS Computational Biology. 1 (5): e49. doi:10.1371/journal.pcbi.0010049. PMC 1261164. PMID 16244704. Több mint ötszáz különböző kinázt azonosítottak az emberben, diverzitásuk és szignalizációban betöltött szerepük érdekes tanulmányi tárgyat képeznek. Különböző más kinázok kisebb molekulákra hatnak. A specifikus kinázokat gyakran a szubsztrátjuk után nevezik el. A proteinkinázok sokszor több szubsztrátot kötnek magukhoz, illetve egy molekula több enzim szubsztrátját is képezheti. Emiatt a proteinkinázok az aktivitásukat szabályozó molekuláról kapják a nevüket (pl. kalmodulin-függő proteinkináz). Néha ezek alcsoportokra is bonthatóak, mert számos izoenzimforma létezik. Például az I-es és II-es típusú ciklikus AMP-függő proteinkinázoknak megegyezik a katalitikus alegyégük, de a regulátor (szabályozó) alegységük, mely a cAMP-t köti, már különböző.Krebs, EG; Tan, ST; Carrow, DJ; Watts, MK (Oct 1985). "The phosphorylation of proteins: a major mechanism for biological regulation. Fourteenth Sir Frederick Gowland Hopkins memorial lecture". Biochemical Society Transactions. 13 (5): 813–20. doi:10.1042/bst0130813. PMID 2998902.
Proteinkinázok alt=|bélyegkép|465x465px|Szignáltranszdukciós utak áttekintése. A fehérjék között számos kináz látható, beleértve a proteinkinázokat (pl. MAPK és JAK) és a lipidkinázok (pl. PI3K) is. A proteinkinázok fehérjékre hatnak, foszforilálva őket a szerin, treonin, tirozin vagy hisztidin aminosavaikon. A foszforiláció számos módon módosíthatja egy fehérje működését. Növelheti vagy csökkentheti az aktivitását, stabilizáhatlja vagy megjelölheti mint lebontandó molekulát, meghatározott sejtkompartmentbe irányíthatja, kölcsönhatást létesíthet más fehérjékkel vagy megszüntetheti azt. A kinázok többségét a proteinkinázok teszik ki, és széles körben tanulmányozzák.Manning, G; Whyte, DB; Martinez, R; Hunter, T; Sudarsanam, S (Dec 6, 2002). "The protein kinase complement of the human genome". Science. 298 (5600): 1912–34. doi:10.1126/science.1075762. PMID 12471243. Ezek a kinázok a foszfatázokkal egyetemben fontos szerepet töltenek be a fehérje- és enzimszabályozásban, valamint a sejtszignalizációban.
Számtalan példa van a kovalens módosításokra, melyeket a sejten belüli fehérjék végzik, és a foszforiláció is a kevés reverzibilis kovalens módosítás egyike. Ez az észrevétel magyarázatot adott a fehérjék foszforilációjának szabályozó mivoltára. Tehát a fehérjefunkciók szabályozására rengeteg lehetőség van, tekintve, hogy az allosztérikus szabályozás mellett még a különféle kovalens módosítások is beleszólhatnak a folyamatokba. Edwin Krebs a Hopkins-emlékelőadásában azt állította, az evolúció során az allosztérikus szabályozás elsősorban a sejten belüli szignálmolekulák felfogására alakult ki, míg a foszforiláció a sejten kívüli jelekére. Ez az ötlet összefüggésbe hozható azzal a ténnyel, hogy fehérjefoszforiláció gyakrabban figyelhető meg eukarióta sejtek esetében a prokarióta sejtekhez képest, ugyanis a komplexebb sejttípusnak a külső jelek szélesebb skálájára kell válaszolnia.
Ciklin-dependens kinázok
A ciklin-dependens kinázok (avagy Cdk-k) egy sejtciklus szabályozásában résztvevő kinázcsoport. Fehérjék szerin és treonin aminosavain történik a foszforiláció, de ahhoz, hogy a Cdk-k aktiválódjanak, először egy ciklin fehérjéhez kell kapcsolódniuk.Harper, J. W.; Adams, P. D. (August 2001). "Cyclin-Dependent Kinases". Chemical Reviews. 101 (8): 2511–2526. doi:10.1021/cr0001030. A különböző ciklinek specifikus Cdk-khoz kötődnek, mindegyik a sejtciklus különböző pontjain szabályoz. A foszforilációs állapot is kritikus tényező a Cdk-k aktivitása szempontjából, ugyanis ezek más kinázok (mint a Cdk-aktiváló kináz) és foszfatázok (pl. Cdc25) szabályozása alá tartoznak.Karp, Gerald (2010). Cell and molecular biology : concepts and experiments (6th ed.). Hoboken, NJ: John Wiley. ISBN 9780470483374. Miután a Cdk aktiválódott, és foszforilálta az adott fehérjét, olyan folyamatok játszódnak le, melyek következtében a sejtciklus egy adott szakaszból egy következőbe léphet. Legismertebb feladatuk tehát a sejtciklus szabályozása, de a transzkripcióban (RNS-szintézisben), metabolikus folyamatokban és még más sejtfolyamatokban is fontos szerepet játszanak.Lim, S.; Kaldis, P. (16 July 2013). "Cdks, cyclins and CKIs: roles beyond cell cycle regulation". Development. 140 (15): 3079–3093. doi:10.1242/dev.091744. PMID 23861057.