Polimorfismo dun só nucleótido

miniatura|A molécula de ADN 1 difire da 2 nun só par de bases (un polimorfismo C/T neste caso). Un polimorfismo dun só nucleótido, polimorfismo dun único nucleótido, polimorfismo de nucleótido únicoPolimorfismo de nucleótido único no Dicionario de Bioloxía galego-castelán-inglés, do Centro Ramón Piñeiro para a Investigación en Humanidades ou polimorfismo de nucleótido simple, abreviado como SNP polas súas siglas en inglés (Single-Nucleotide Polymorphism), é unha variación na secuencia de ADN que consiste en que hai unha diferenza dun só nucleótido (A, T, C ou G) do xenoma (ou outra secuencia compartida) entre membros dunha especie biolóxica ou entre os cromosomas pares humanos. Por exemplo, dous fragmentos de ADN similar secuenciados en diferentes individuos que son AAGCCTA e AAGCTTA, teñen unha diferenza dun só nucleótido. Neste caso diremos que son dous alelos. Case todos os SNPs comúns teñen só dous alelos. Os SNP constitúen ata o 90% de todas as variacións xenómicas humanas, e aparecen cada 1.300 bases como media, ao longo do xenoma humano. Dous terzos dos SNP corresponden á substitución dunha citosina (C) por unha timina (T). Estas variacións na secuencia do ADN poden afectar á resposta dos individuos a enfermidades, bacterias, virus, produtos químicos, fármacos etc. Xeralmente considérase que unha destas variacións deben darse polo menos nun 1% da poboación para ser consideradas como un SNP; se a porcentaxe é inferior considéranse mutacións puntuais. Algúns autores consideran que os cambios duns poucos nucleotidos (non só os dun nucleótido) e pequenas insercións e delecións (indeis) poden considerarse tamén dentro da familia dos SNP, pero neste artigo consideraranse só os dun nucleótido.Gibson & Muse. A Primer of Genome Science, 2nd Edition. Sinauer Associates. 2004

A distribución xenómica dos SNPs non é homoxénea; xa que os SNPs xeralmente aparecen máis frecuentemente en rexións non codificantes do xenoma que nas rexións codificantes ou, en xeral, onde a selección natural está actuando e fixando o alelo do SNP que supoña a adaptación xenética máis favorable. Outros factores como a recombinación xenética e a taxa de mutación, poden tamén determinar a densidade dos SNP.

A densidade de SNP pode predicirse pola presenza de microsatélites: en particular, os microsatélites AT son preditores poderosos da densidade de SNP, e os tramos con repeticións (AT)(n) longas tenden a encontrarse en rexións onde a densidade de SNPs é significativamente reducida e o contido GC é baixo.

Dentro dunha poboación pode asignárselles aos SNPs unha frecuencia alélica menor (a menor frecuencia alélica nun locus que se observa nunha determinada poboación). Hai variacións de frecuencia entre as poboacións humanas, polo que un alelo de SNP que é común nunha área xeográfica ou grupo étnico pode ser máis raro noutro.

Estas variacións xenéticas entre individuos (especialmente en partes non codificantes dun xenoma) aprovéitanse para obter as impresións dactilares do ADN, que se utilizan en ciencia forense para distinguir individuos. Ademais, estas variacións xenéticas subliñan diferenzas na nosa susceptibilidade á enfermidade. A gravidade dunha enfermidade e o modo en que o noso corpo responde aos tratamentos son tamén manifestacións de variacións xenéticas. Por exemplo, as mutacións dunha soa base no xene da APOE (apolipoproteína E) están asociadas cun maior risco de padecer a enfermidade de Alzheimer.Wolf, A. B.; Caselli, R. J.; Reiman, E. M.; Valla, J. (2012). "APOE and neuroenergetics: An emerging paradigm in Alzheimer's disease". Neurobiology of Aging. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2012.10.011. PMID 23159550.

Tipos Tipos de SNPs Rexión non codificante Rexión codificante Sinónimo Non sinónimo Con cambio de sentido Sen sentido Os SNPs poden encontrarse en secuencias codificantes de xenes, en secuencias non codificantes de xenes (intróns), ou nas rexións interxénicas (entre os xenes). Os SNPs que están dentro dunha secuencia codificante non cambian necesariamente a secuencia de aminoácidos da proteína que se produce, debido á dexeneración do código xenético.

Os SNPs das rexións codificantes poden ser de dous tipos, sinónimos e non sinónimos. Os SNPs sinónimos non afectan á secuencia de proteínas mentres que os non sinónimos cambian a secuencia de aminoácidos da proteína. Os SNPs non sinónimos son, á súa vez, de dous tipos: con cambio de sentido e sen sentido.

Os SNPs que non están nas rexións que codifican proteínas poden afectar ao splicing xénico, unión de factores de transcrición, degradación do ARN mensaxeiro, ou á secuencia dun ARN non codificante. A expresión xénica afectada por este tipo de SNPs denomínase eSNP (expression SNP) e pode producirse augas arriba ou augas abaixo do xene.

Uso e importancia As variacións nas secuencias de ADN humanas poden afectar ao desenvolvemento de enfermidades e a resposta a patóxenos, substancias químicas, medicamentos, vacinas e outros axentes. As SNPs son tamén fundamentais para aplicar a medicina personalizada. Porén, a súa principal importancia na investigación biomédica é comparar rexións do xenoma entre cohortes estatíticas (como cohortes coincidentes con ou sen unha enfermidade) en estudos de asociación de xenoma completo.

O estudo dos SNPs é tamén importante nos programas de agricultura e gandaría. No xenotipado de SNPs hai varios métodos para identificar SNPs.

Os SNPs son xeralmente bialélicos, polo que poden probarse doadamente. Un só SNP pode causar unha enfermidade xenética mendeliana. Nas enfermidades complexas os SNPs non funcionan xeralmente de forma individual, senón que adoitan funcionar en coordinación con outros SNPs para manifestar unha enfermidade, como pode verse na osteoporose.

En xuño de 2012, a base de datos dbSNP listaba 53.558.214 SNPs en humanos.NCBI dbSNP build 137 for human.

Os SNPs foron utilizados en estudos de asociación de xenoma completo (GWAS), como marcadores de alta resolución no mapado de xenes relacionados con enfermidades ou os caracteres normais. O coñecemento de SNPs axudará ao coñecemento da farmacocinética ou a farmacodinámica, é dicir, como actúan os fármacos en individuos con diferentes variantes xenéticas. Unha ampla gama de enfermidades humanas como o cancro, enfermidades infecciosas (SIDA, lepra, hepatite etc.) autoinmunes, neuropsiquiátricas, anemia falciforme, β-talasemia e fibrose quística poderían orixinarse por SNPs.Ingram, V. M. (1956). "A specific chemical difference between the globins of normal human and sickle-cell anaemia haemoglobin". Nature 178 (4537): 792–794. PMID 13369537.Chang, J. C.; Kan, Y. W. (1979). "Beta 0 thalassemia, a nonsense mutation in man". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 76 (6): 2886–2889. PMC 383714. PMID 88735.Hamosh, A.; King, T. M.; Rosenstein, B. J.; Corey, M.; Levison, H.; Durie, P.; Tsui, L. C.; McIntosh, I. et al. (1992). "Cystic fibrosis patients bearing both the common missense mutation Gly----Asp at codon 551 and the delta F508 mutation are clinically indistinguishable from delta F508 homozygotes, except for decreased risk of meconium ileus". American journal of human genetics 51 (2): 245–250. PMC 1682672. PMID 1379413. Enfermidades con diferentes SNPs poden chegar a ser inportantes dianas farmacoxenómicas para a terapia con fármacos.Fareed, M., Afzal, M "Single nucleotide polymorphism in genome-wide association of human population: A tool for broad spectrum service". Egyptian Journal of Medical Human Genetics 2012 http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmhg.2012.08.001. Algúns SNPs están asociados co metabolismo de distintos fármacos.Goldstein, J. A. (2001). "Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily". British journal of clinical pharmacology 52 (4): 349–355. doi:10.1046/j.0306-5251.2001.01499.x. PMC 2014584. PMID 11678778.Lee, C. R. (2004). "CYP2C9 genotype as a predictor of drug disposition in humans". Methods and findings in experimental and clinical pharmacology 26 (6): 463–472. PMID 15349140.Yanase, K.; Tsukahara, S.; Mitsuhashi, J.; Sugimoto, Y. (2006). "Functional SNPs of the breast cancer resistance protein ‐ therapeutic effects and inhibitor development". Cancer Letters 234 (1): 73–80. doi:10.1016/j.canlet.2005.04.039. PMID 16303243. Os SNPs que non teñen un impacto observable no fenotipo son tamén útiles como marcadores xenéticos en estudos de asociación de xenoma completo, debido á súa cantidade e herdanza estable co paso das xeracións.Thomas, P. E.; Klinger, R.; Furlong, L. I.; Hofmann-Apitius, M.; Friedrich, C. M. (2011). "Challenges in the association of human single nucleotide polymorphism mentions with unique database identifiers". BMC Bioinformatics 12: S4. doi:10.1186/1471-2105-12-S4-S4. PMC 3194196. PMID 21992066.

Exemplos rs6311 e rs6313 son SNPs do xene HTR2A do cromosoma 13 humano. Un SNP no xene F5 causa un trastorno de hipercoagulabilidade coa variante Factor V de Leiden. rs3091244 é un exemplo de SNP trialélico no xene da proteína CRP no cromosoma 1 humano. TAS2R38 codifica a capacidade de sentir o gusto da feniltiocarbamida (PTC) e contén 6 SNPs anotados. rs148649884 e rs138055828 do xene FCN1 que codifica a M-ficolina afectan á capacidade de unión ao ligando da M-ficolina recombinante.

Bases de datos Igual que ocorre para os xenes, existen tamén bases de datos bioinformáticas para os SNPs. dbSNP é unha base de datos de SNP do National Center for Biotechnology Information (NCBI). SNPedia é unha base de datos de estilo wiki para axudar á anotación xenómica persoal, interpretación e análise. A base de datos OMIM describe a asociación entre os polimorfismos e enfermidades (por exemplo, dá as enfermidades en forma de texto), a Human Gene Mutation Database proporciona as mutacións de xenes que causan ou están asociadas con enfermidades conxénitas humanas e SNPs funcionais, e GWAS Central permite aos usuarios interrogar visulamente os datos dun ou máis estudos de asociación no xenoma. O grupo de traballo International SNP Map mapou a secuencia que flanquea cada SNP por aliñamento á secuencia xenómica de clons de inserción grande en Genebank. Estes aliñamentos foron convertidos nas coordenadas cromosómicas que se mostran na Táboa 1 Sachidanandam, R.; Weissman, D.; Schmidt, S. C.; Kakol, J. M.; Stein, L. D.; Marth, G.; Sherry, S.; Mullikin, J. C. et al. (2001). "A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms". Nature 409 (6822): 928–933. doi:10.1038/35057149. PMID 11237013. Outra base de datos é o International HapMap Project, no que os investigadores están identificando SNP etiqueta (Tag SNP) para poder determinar a colección de haplotipos presentes en cada suxeito. Cromosoma Lonxitude (bp) Todos os SNPs SNPs TSC SNPs kb por SNP SNPs kb por SNP 1 214.066.000 129.931 1,65 75.166 2,85 2 222.889.000 103.664 2,15 76.985 2,90 3 186.938.000 93.140 2,01 63.669 2,94 4 169.035.000 84.426 2,00 65.719 2,57 5 170.954.000 117.882 1,45 63.545 2,69 6 165.022.000 96.317 1,71 53.797 3,07 7 149.414.000 71.752 2,08 42.327 3,53 8 125.148.000 57.834 2,16 42.653 2,93 9 107.440.000 62.013 1,73 43.020 2,5010 127.894.000 61.298 2,09 42.466 3,0111 129.193.000 84.663 1,53 47.621 2,7112 125.198.000 59.245 2,11 38.136 3,2813 93.711.000 53.093 1,77 35.745 2,6214 89.344.000 44.112 2,03 29.746 3,0015 73.467.000 37.814 1,94 26.524 2,7716 74.037.000 38.735 1,91 23.328 3,17 17 73.367.000 34.621 2,12 19.396 3,7818 73.078.000 45.135 1,62 27.028 2,7019 56.044.000 25.676 2,18 11.185 5,01 20 63.317.000 29.478 2,15 17.051 3,7121 33.824.000 20.916 1,62 9.103 3,7222 33.786.000 28.410 1,19 11.056 3,06X 131.245.000 34.842 3,77 20.400 6,43Y 21.753.000 4.193 5,19 1.784 12,19RefSeq 15.696.674 14.534 1,08 Totais 2.710.164.000 1.419.190 1,91 887.450 3,05

Nomenclatura