Melatoniini on hormoni, antioksidantti ja unilääke. Tiettävästi kaikki eläimet, kasvit ja muut aitotumaiset sekä bakteerit tuottavat sitä, joissa se toimii ensisijaisesti antioksidanttina. Eläimissä siitä pääosa muodostuu mitokondrioissa. Kasveissa sitä muodostuu mitokondrioissa ja viherhiukkasissa. Näissä soluelimissä tuotetun melatoniinin vaikutus kohdistuu vain sitä tuottaneeseen soluun koko eliön sijaan. Antioksidanttitoimintonsa lisäksi melatoniini voi sitoutua eläimissä ja kasveissa oleviin melatoniinireseptoreihin ja vaikuttaa niiden kautta eliön toimintoihin. Monissa eläimissä melatoniinireseptorit vaikuttavat muun muassa uni-valverytmin, immuunijärjestelmän tai lisääntymisen säätelyyn.
Ihmisissä ja muissa selkärankaisissa melatoniinia muodostuu hieman myös käpyrauhasessa. Rauhasen melatoniini vaikuttaa koko kehoon, sillä se erittyy verenkiertoon. Normaalisti sitä erittyy eniten yöllä ja vähiten päivällä. Ympäristön valo ohjaa tätä melatoniinin erityksen vuorokausirytmiä, sillä silmien altistus valolle vähentää ja pimeys lisää melatoniinin eritystä rauhasesta. Ihmisissä ja muissa päiväeläimissä verenkierron melatoniini aiheuttaa uneliaisuutta melatoniinireseptorivälitteisesti.
Melatoniinia käytetään Suomessa ja monissa muissa maissa unettomuuden hoitoon. Tyypillinen käyttöannos on 1–3 milligrammaa nieltynä. Ainakin aikuisilla melatoniinin lyhytaikaista käyttöä voidaan pitää turvallisena. Sen yleisimpiä sivuvaikutuksia vastaavan kokoluokan annoksin ovat uneliaisuus päiväsaikaan, päänsärky ja sekavuus, mutta nämäkin vaikutukset ovat harvinaisia. Melatoniini voi kuitenkin vuorovaikuttaa joidenkin lääkkeiden kanssa, eikä sen käyttöä suositella raskaana oleville tai imettäville.
Kemialliset ominaisuudet ja valmistus Melatoniini on tryptamiinijohdannainen. Se on valkea tai kellertävä kiteinen jauhe. Se on vähäliukoinen veteen: sen liukoisuus 20 °C lämpötilassa veteen on 2 g/l ja vastaavasti 50 °C lämpötilassa 5 g/l. 20 °C:ssa melatoniinin liukoisuus etanoliin on 182 g/l, etyyliasetaattiin 16 g/l ja asetoniin 150 g/l.
Vuonna 2018 esitetyn arvion mukaan pääosa lääkkeiden ja ravintolisien melatoniinista on tuotettu synteettisesti. Taloudellisimmat synteesit käyttävät lähtöaineena 5-metoksi-3-indoliasetonitriiliä tai ftaali-imidiä. Muita mahdollisia lähtöaineita ovat esimerkiksi 5-metoksi-3-(2-nitroetyyli)-indoli tai 5-metoksitryptamiini.
Lääkekäyttö pienoiskuva|2 mg melatoniinia sisältäviä depottabletteja. reseptilääke. pienoiskuva|3 mg melatoniinia sisältäviä tabletteja. reseptilääke. Melatoniinia käytetään unettomuuden hoitoon eri maissa. Tyypillinen käyttöannos on 1–3 milligrammaa (mg) nieltynä. Melatoniinia on Suomessa saatavilla lyhytvaikutteisina tabletteina ja pitkävaikutteisina depottabletteina, joissa melatoniinin maksimivaikutus alkaa vasta noin 1–3 tunnin kuluttua annoksen ottamisesta. Suomessa melatoniini on lääke ja lisäravinne. Suomessa 1 mg tai vähemmän melatoniinia käyttöannoksessa sisältävien valmisteiden ostoon ei vaadita lääkereseptiä.
Suomen Käypä hoito -suosituksen mukaan melatoniinia voidaan käyttää hoitamaan esimerkiksi aikaerorasitusta ja viivästynyttä unijaksoa. Pitkävaikutteista melatoniinia taas voidaan käyttää pitkäaikaisen unettomuuden hoitoon. Käypä hoito -suosituksen mukaan melatoniini ei kuitenkaan tehoa esimerkiksi vuorotyön tai jonkin perussairauden aiheuttamaan unettomuuteen.
Haittavaikutukset Melatoniinia 2 milligrammaa vuorokaudessa käyttävistä enintään yhdellä sadasta voi ilmetä rintakipua. Enintään yhdellä tuhannesta ilmeneviä haittoja taas voivat olla tajuttomuus tai pyörtyminen, vaikea rasitusrintakipu, sydämentykytys, masennus, näöntarkkuuden heikkeneminen, näön hämärtyminen, sekavuus, huimaus, punasolujen ilmestyminen virtsaan, matala veren valkosolumäärä, matala verihiutalemäärä (lisää verenvuodon ja mustelmien riskiä) tai psoriasis. Melatoniinilla on edellä mainittujen haittavaikutusten lisäksi vielä harvinaisempia haittavaikutuksia.
Vasta-aiheet ja vuorovaikutukset Melatoniinin vaikutusta raskauteen ei tunneta ja sen on osoitettu päätyvän imettäjän maitoon, joten melatoniinin käyttöä ei suositella raskaana oleville tai imettäville.
Alkoholia ei tule käyttää melatoniinin kanssa, sillä etanoli heikentää melatoniinin unettavia vaikutuksia. Bentsodiatsepiinit ja muut sedatiivit voivat taas vahvistaa melatoniinin vaikutuksia.
Ihmisissä melatoniini hajoaa lähinnä CYP1A2-välitteisesti (ks. farmakologia). Siksi CYP1A2:ta ja muiden melatoniinia hajottavien entsyymien tehoa vähentävät tai lisäävät aineet voivat vastaavasti lisätä tai vähentää melatoniinin määrää kehossa ja siten sen tehoa. Eritoten fluvoksamiini, joka estää CYP1A2- ja CYP2C19-entsyymeitä, tehostaa voimakkaasti melatoniinin vaikutusta, joten sen ja melatoniinin yhteiskäytön kanssa tulee olla varovainen. Muita melatoniinin tehoa aineenvaihdunnan kautta vahvistavia aineita ovat esimerkiksi simetidiini, estrogeenit (esimerkiksi ehkäisyvalmisteet tai hormonikorvaushoito), kinolonit, 5-metoksipsoraleeni ja 8-metoksipsoraleeni. Melatoniinin vaikutusta aineenvaihdunnan kautta heikentäviä asioita ovat esimerkiksi tupakointi, karbamatsepiini ja rifampisiini.
Yliannostus Isojakin melatoniiniannoksia voidaan pitää verrattain turvallisina. Esimerkiksi eräässä kokeessa terveille aikuisille miehille pistettiin 100 milligrammaa (mg) melatoniinia verenkiertoon ilman merkittäviä haittavaikutuksia. Miesten veriplasman melatoniinipitoisuuden maksimi oli 12 515 nanogrammaa per millilitra (ng/ml). Toisessa kokeessa aikuiset ihmiset nielivät gramman (1000 mg) melatoniinia päivittäin kuukauden ajan, ja uneliaisuuden havaittiin olevan ainoa haittavaikutus. Kuitenkin eräässä tapauksessa elossa selvinnyt 16-vuotias tyttö alkoi potemaan infuusion vaatinutta alhaista verenpainetta usean päivän ajan (paine oli alimmillaan 50/21 mmHg) nieltyään kertomansa mukaan 180 mg melatoniinia hitaasti imeytyvinä depottabletteina. Potilaan virtsasta tosin löydettiin myös muita lääkeaineita, eikä veren melatoniinipitoisuutta kerrottu mitattaneen. Lisäksi tunnetaan tapaus, jossa 40–50 mg melatoniinia päivittäin saanut vauva kuoli, mutta kuolinsyytä ei saatu selville. Vauvan veren melatoniinipitoisuus oli 1400 ng/ml.
Hiirissä melatoniinin LD50 on 1168 milligrammaa melatoniinia per kehonpainokilogramma (mg/kg) vatsakalvon sisään pistettynä, 1250 mg/kg suun kautta ja 472 mg/kg verenkiertoon pistettynä. Hiirissä ja rotissa yliannostus aiheuttaa yleensä jalkojen ja korvien punastumista, piloerektion, riippuluomisuutta, lihasheikkoutta, ataksiaa, kehon lämpötilan laskua ja hengityskatkon aiheuttaman kuoleman.
Biologinen toiminta Ilmeisesti kaikki kasvit, eläimet, sienet ja bakteerit tuottavat melatoniinia. Arkkien ei tiedetä tuottavan sitä. Selkärankaisissa sitä erittyy käpyrauhasesta verenkiertoon valon vaikutuksesta osana unirytmiä, mutta tätä ilmiötä on tutkittu lähinnä nisäkkäissä. Tiettävästi kaikissa päivä- ja yöeläimissä käpyrauhasen melatoniinin eritys on suurinta pimeimpään vuorokauden aikaan. Päiväeläimissä veren melatoniini sitoutuu melatoniinireseptoreihin, joiden kautta se aiheuttaa uneliaisuuden tunteen. Yöeläimissä melatoniini taas ei aiheuta uneliaisuutta. Melatoniinireseptorit vaikuttavat eläimissä myös immuunijärjestelmään, lisääntymiseen ja joihinkin muihin toimintoihin. Kasveissa näiden reseptorien aktivaatio taas vaikuttaa ainakin ilmarakojen sulkeutumiseen. Selkärankaisissa pääosa melatoniinista muodostuu käpyrauhasen sijaan mitokondrioissa, joista se ei erity verenkiertoon. Kasveissa melatoniinia muodostuu viherhiukkasissa. Melatoniini toimii mitokondrioissa, viherhiukkasissa ja bakteereissa hapettumisenestoaineena.
Uni-valverytmi Ihmisissä ja muissa nisäkkäissä käpyrauhasperäisen vereen erittyvän melatoniinin määrä vähenee kun silmät altistuvat valolle. Päiväeläimissä melatoniini säätele osaltaan unirytmiä, ja sen suuri pitoisuus veressä aiheuttaa uneliaisuutta. Yöeläimetkin erittävät melatoniinia pimeyden vaikutuksesta, mutta se ei tiettävästi osallistu niiden uni-valverytmiin. Verestä melatoniini sitoutuu solujen melatoniinireseptoreihin, joiden kautta se vaikuttaa unirytmiin.
Melatoniinin eritys valon vaikutuksesta tapahtuu valoherkissä verkkokalvon gangliosoluissa (ipRGC:ssä) olevien opsiineihin kuuluvien melanopsiiniproteiinien altistuessa 480 nanometrin aallonpituuden fotoneille eli siniselle valolle. Tällöin melanopsiinit saavat ipRGC:t lähettämään retinohypotalamista reittiä pitkin hermosignaaleita suprakiasmaattiseen tumakkeeseen (SCN). SCN taas lähettää käpyrauhaselle melatoniinin eritystä vähentäviä hermosignaaleita. Melanopsiinin lisäksi myös näköaistin saama valo vaikuttaa melatoniinin eritykseen, sillä SCN:n toiminta on riippuvaista osin myös talamuksen ulommasta polvitumakkeesta (LGL), johon tappisolut ja sauvasolut vaikuttavat genikulohypotalamisen reitin kautta. Raphe-tumake vaikuttaa myös SCN:n toimintaan. Tämän lisäksi tappisolujen aktiivisuus vaikuttaa läheisten ipRGC:iden aktiivisuuteen ja siten niiden retinohypotalamiselle reitille lähettämiin signaaleihin.
Ihmiset tuottavat käpyrauhasessaan keskimäärin 40 mikrogrammaa melatoniinia vuorokaudessa ja siitä pääosa erittyy yöllä kello 20–4. Käpyrauhasperäinen tuotanto kuitenkin vaihtelee vahvasti iän mukaan. Yksilöidenkin välinen vaihtelu voi olla suurta. Vastasyntyneillä tuotto on vähäistä, mutta se kasvaa voimakkaasti 1–3-vuotiaaksi asti. Sitten se vähenee likimain eksponentiaalisesti ihmisen vanhetessa. Erään poikittaistutkimuksen mukaan 6-kuukautisilla on vuorokaudessa enimmillään 27 pikogrammaa melatoniinia millilitrassa veriseerumia (pg/ml), 1–3-vuotiailla 330 pg/ml, 15–20-vuotiailla 63 pg/ml ja 70–90-vuotiailla 29 pg/ml. Edeltävää tutkimusta laajemman systemaattisen katsauksen mukaan veriplasman tai -seerumin melatoniinin vuorokauden maksimipitoisuus 65–70-vuotiailla on 49 pg/ml, 70–75-vuotiailla 40 pg/ml ja yli 75-vuotiailla 28 pg/ml. Katsauksessa yksilöiden maksimipitoisuus oli äärimmillään 11–91 pg/ml.
Jatkuvassa pimeässä tai valossa olevat ihmiset erittävät melatoniinia sykleittäin kuten muutkin ihmiset, mutta syklin pituus näissä olosuhteissa on 24,2–24,9 tuntia normaalin 24 tunnin sijaan. Sykli on vääristynyt samalla tapaa niillä sokeilla ihmisillä, joilla ympäristön valoisuudesta kertovat hermosignaalit eivät saavuta unirytmistä vastaavia aivoalueita. Tällä tapaa sokeilla ei ole pupillireaktiota. Sokeus, jatkuva pimeys tai jatkuva valo siis pidentävät unirytmiä jopa tunnilla joka päivä. Tämä voi aiheuttaa säännöllisesti toistuvia unettomuusjaksoja henkilön joutuessa mukautumaan ympäristön noudattamaan vuorokausirytmiin oman sisäisen kellonsa sijaan. Ihmisissä käpyrauhasen kirurginen poisto aiheuttaa vakavia univaikeuksia, jotka voidaan korjata melatoniinilisällä. Poiston syynä voi olla esimerkiksi aivokasvain.
Antioksidanttitoiminto Mitokondrioissa ja viherhiukkasissa muodostuu melatoniinia jatkuvasti, eikä pulssimaisesti, kuten käpyrauhasessa. Näissä soluelimissä melatoniini toimii antioksidanttina, joka suojaa niitä soluhengityksen ja fotosynteesin seurauksena muodostuneilta happiradikaaleilta. Melatoniini toimii antioksidanttina myös bakteereissa.
Askorbiinihappo (C-vitamiini), α-tokoferoli (E-vitamiini) ja jotkin muut eliöiden antioksidantit voidaan toistuvasti pelkistää radikaalireaktion jälkeen takaisin antioksidanteiksi. Melatoniinia taas ei voida kierrättää, ja sen määrä vähenee näissä reaktioissa. Radikaaleja neutraloidessaan melatoniinin radikaalien elektroneja vastaanottava pyrrolirengas aukeaa lopulta, ja melatoniini muuntuu erilaisiksi aineenvaihduntatuotteiksi (ks. farmakologia). Yksi melatoniinimolekyyli aineenvaihduntatuotteineen voi neutraloida enintään noin 10 radikaalia.
Lisääntymisen säätely