Bogatszym obywatelom szybkiej pomocy medycznej udziela Trauma Team, a z uwagi na nieustanne ryzyko napaści wszyscy mieszkańcy mają prawo do noszenia broni w miejscach publicznych.
Głównym bohaterem jest działający na własną rękę najemnik V – Vincent (Kamil Kula) / Valerie (Lidia Sadowa) – którego płeć, wygląd i przeszłość gracz określa przed rozpoczęciem rozgrywki. Przez większość czasu towarzyszy mu (Michał Żebrowski) – legendarny frontman zespołu rockowego Samurai i terrorysta, którego świadomość zachowała się w postaci zdigitalizowanego engramu, w wybranych fragmentach będący także drugą grywalną postacią. W toku fabuły V i Johnny sprzymierzają się lub wchodzą w konflikt z licznymi znaczącymi BN-ami, wśród których znajdują się przede wszystkim: Jackie Welles (Jacek Król), najemnik zaprzyjaźniony z V; netrunnerka T-Bug (); ripperdoc i przyjaciel V Viktor „Vik” Vector (Miłogost Reczek); dziewczyna Jackiego Misty Olszewski (Aleksandra Skraba); fixer Dexter „Dex” DeShawn (Przemysław Bluszcz); montażystka braindance’ów Judy Álvarez (Marta Żmuda Trzebiatowska); prostytutka i przyjaciółka Judy Evelyn Parker (Kinga Suchan); założyciel Arasaka Corporation Saburo Arasaka (), jego najmłodszy syn Yorinobu (Robert Tondera / ), córka Hanako (Izabella Bukowska-Chądzyńska) i ochroniarz Goro Takemura (Wojciech Żołądkowicz);