W świecie Cyberpunku wykształciły się nowe profesje, takie jak fixerzy (pośrednicy pomiędzy zleceniodawcami a najemnikami), ripperdocowie (specjaliści od modyfikowania ciał i instalowania cyberwszczepów) czy netrunnerzy (hakerzy).
Akcja gry osadzona jest w otwartym świecie Night City – położonego w Wolnym Stanie Kalifornia Północna i kontrolowanego przez korporacje megamiasta, w którym nie obowiązują prawa krajowe i stanowe. Od dawna jest ono areną walczących pomiędzy sobą o dominację gangów oraz elit, reprezentowanych przez różne ugrupowania polityczne, militarne i korporacje. Night City podzielone jest na sześć dzielnic – należące do korporacji City Center, zamieszkane przez imigrantów Watson, luksusową Westbrook, podmiejskie Heywood, opanowaną przez gangi Pacificę oraz przemysłowe Santo Domingo – a wokół niego rozciągają się pustynne Badlandy. W sprawach codziennych, takich jak wywóz śmieci czy transport publiczny, mieszkańcy polegają na robotyce, a Internet pozostaje pod kontrolą korporacji i wojsk. Wizualną i architektoniczną stronę miasta ukształtowały cztery epoki – „entropizm”, kicz, neomilitaryzm i neokicz.