Wystrzelenie pocisku w określony teren na pewien czas zmienia jego biom, sprawiając, że staje on się strefą przeznaczoną dla graczy na wysokich poziomach doświadczenia, w których natknąć można się na nowe rodzaje zmutowanych stworzeń i niedostępne inaczej cenne przedmioty.
W momencie premiery rozgrywka ma odbywać się wyłącznie na publicznych serwerach, jednak według Todda Howarda, prezesa Bethesda Game Studios, w późniejszym czasie – kiedy zapewniona zostanie odpowiednia stabilność – wprowadzone zostaną również serwery dedykowane. Pozwolą one zaprosić na nie swoich znajomych, żeby wyeliminować doświadczenia płynące z interakcji z niepożądanymi graczami. W jakiś czas po premierze gra doczekać ma się również wsparcia dla modyfikacji.
W grze obecne są techniki znane z poprzednich odsłon, takie jak chociażby system VATS umożliwiający zatrzymanie gry i namierzenie określonych punktów na ciele przeciwnika, zmodyfikowane tak, żeby działały sprawnie w czasie rzeczywistym. Po otrzymaniu wysokiej dawki napromieniowania, w ciele postaci gracza może dojść do mutacji. Mają one swoje wady i zalety, gra umożliwia jednak zarówno ich usunięcie, jak i pozostawienie ich na stałe. Zamiast znanego z serii Fallout systemu rozwoju postaci SPECJAŁ, w 76 po awansie na kolejny poziom gracz może odblokować karty umiejętności.