Księżna Mediolanu 23 września 1533 roku w Brukseli Krystyna wzięła wyszła per procura za Franciszka II Sforzę, księcia MediolanuSarah Gristwood: Gra królowych. Kobiety, które stworzyły szesnastowieczną Europę, s. 292., którego reprezentował hrabia Massimiliano Stampa. 3 maja 1534 roku Krystyna uroczyście wjechała podczas licznych widowisk do Mediolanu, a 4 maja odbyła się właściwa ceremonia ślubna w hali Rocchetty. Związek duńskiej królewny z władcą Mediolanu był podobno dobry, a sama księżna była bardzo popularna wśród swoich poddanych, którzy uważali ją za symbol pokoju i nadziei po dekadach wojen, a jej piękno było podziwiane. Krystyna lubiła wyprawy myśliwskie, a zamek Sforzów został na nowo udekorowany i upiększony dla niej. Kiedy otrzymała własny dwór, jej główną damą dworu została Franciszka Paleologia-Montferrat, żona Konstantyna Komnena, tytularnego księcia Macedonii, która została jej najbliższą przyjaciółką i pozostała nią do końca swojego życia. Franciszek II w tamtym czasie był już bardzo słaby, ponieważ nigdy nie doszedł do siebie po próbie otrucia wiele lat temu i prawdopodobnie z tego powodu nie był w stanie spłodzić dziedzica. Zgodnie z umową zawartą z cesarzem przed małżeństwem Księstwo Mediolanu wejdzie w skład cesarstwa, jeśli para książęca nie będzie miała dzieci.