Po odzyskaniu niepodległości, w 1919 r. dochodziło wokół miasta do szeregu starć robotników rolnych atakujących dwory z chroniącymi je policją i żandarmerią wojskową. W rezultacie starć śmierć poniosło 70 fornali.
W sierpniu 1920 roku toczyły się tu walki wojny polsko-bolszewickiej. W październiku 1920 do garnizonu w Hrubieszowie został przydzielony 2 pułk strzelców konnych, w którym służbę pełnił m.in. mjr Henryk Dobrzański – późniejszy „Hubal”.
Pod koniec sierpnia 1939 r. w Hrubieszowie powstał Ośrodek Zapasowy Wołyńskiej Brygady Kawalerii. Sformowano z niego improwizowane Zgrupowanie Kawalerii ppłk. Kazimierza Halickiego, które w kampanii wrześniowej walczyło w składzie Grupy „Włodzimierz”, a następnie Grupy „Dubno”.
14 września 1939 r. miasto zostało zajęte przez wojska niemieckie, a po 17 września przez Armię Czerwoną. W październiku tegoż roku do Hrubieszowa ponownie wkroczyli Niemcy. W 1940 r. okupanci niemieccy wywieźli inteligencję hrubieszowską do obozów koncentracyjnych oraz dokonali kilku masowych egzekucji, w tym 16 kwietnia 1942 r. (16 osób) i 6 stycznia 1944 r. (50 osób). W latach 1943–1944 nacjonaliści ukraińscy z OUN-UPA dokonali na terenie powiatów hrubieszowskiego licznych zbrodni na ludności polskiej.