Ludność miasta Według Józefa Flawiusza Antiochia stała się trzecim co do wielkości miastem imperium rzymskiego. Strabon pisał, że była niewiele mniejsza od Aleksandrii. W I wieku Diodor Sycylijski szacował ludność Antiochii na 300 tysięcy wolnych ludzi. W IV wieku święty Jan Chryzostom szacował ludność miasta na 200 tysięcy, nie licząc dzieci i niewolników. Współczesne szacunki liczby ludności Antiochii w okresie jej rozkwitu wahają się od 500 do 800 tysięcy.
Okres bizantyjski Po podziale cesarstwa rzymskiego w 395 roku Antiochia znalazła się we wschodniej części imperium.
W 525 miasto ucierpiało od wielkiego pożaru, a w 526 zostało zrujnowane przez wielkie trzęsienie ziemi (ponownie w 528), jednak od razu odbudowano zniszczone dzielnice. W 540 na krótko zdobyli je i całkowicie zburzyli Persowie. Miasto odbudował cesarz Justynian I Wielki, ale już jako znacznie mniejsze. Persowie ponownie zdobyli Antiochię w 611.