Niemniej w czasie restauracji pogaństwa za Juliana Apostaty, ucznia Libaniusza, chrześcijańska Antiochia odnosiła się do cesarza w sposób obelżywy, co skłoniło go do napisania dzieła pod tytułem Misopogon, zaś u schyłku starożytności miasto znane było jako Teopolis (Theopolis), czyli „Miasto Boga”.

Do IV wieku w mieście dochodziło też do sporów chrześcijańsko-żydowskich, przeradzających się nawet w zamieszki.

Z Antiochii pochodził i w niej przez szereg lat działał Jan Chryzostom (ur. 347). Zachowały się jego mowy do ludu antiocheńskiegoZob. Homiliae XXI de Statuis ad populum Antiochiae; PG 49, 15-222.. W jego kazaniach często przejawia się motyw niekorzystnego wpływu moralności pogańskiej na wiernych Antiochii. Zwracał uwagę na wyścigi konne, widowiska cyrkowe i teatralne. Tym ostatnim za jego czasów bardzo daleko było do teatru Sofoklesa. Aktorzy często odgrywali prowokacyjne sceny miłosne, dlatego Jan określał je jako prawdziwą szkołę nierząduPor. Jerzy Krykowski, Nauka Jana Chryzostoma o małżeństwie, rodzinie i wychowaniu, w: .