13 listopada organizacja UFC ogłosiła, że Whittaker w pierwszej obronie pasa mistrzowskiego zmierzy się z Kelvinem Gastelumem. Do walki miało dojść 10 lutego 2019 roku na gali UFC 234 w Melbourne. Do pojedynku ostatecznie nie doszło, gdyż na kilka godzin przed wydarzeniem Whittaker trafił do szpitala po zdiagnozowaniu przepukliny. Po czterech dniach opuścił szpital, a jego menadżer Titus Day przyznał, że Australijczyk planuje powrót do oktagonu na czerwiec.
5 października 2019 roku na gali UFC 243 w Melbourne przystąpił do pierwszej obrony mistrzowskiego pasa wagi średniej, mierząc się z tymczasowym mistrzem, Israelem Adesanyą. Przegrał przez nokaut w drugiej rundzie, tracąc mistrzowski pas.
Walki po utracie mistrzostwa 7 marca 2020 roku na UFC 248 miał zmierzyć się z Jaredem Cannonierem, jednak 15 stycznia 2020 ogłoszono, że wycofał się z walki z nieujawnionych powodów. Pod koniec kwietnia 2020 ujawnił w wywiadzie, że całkowicie wycofał się z walki i treningu z powodu wypalenia.
Później stoczył walkę z Darrenem Tillem na UFC on ESPN: Whittaker vs. Till.