Muzeum zostało uroczyście otwarte dla zwiedzających 18 maja 1905 roku w obecności księcia Ferdynanda, ministrów oraz osobistości życia kulturalnego Bułgarii. W pierwszych latach działalności, instytucja ta skupiła się na współpracy z organami administracji lokalnej, wojskowej oraz szkolnej w celu zbierania i skupowania eksponatów z terenów całej Bułgarii. W 1906 roku kolekcja etnograficzna była już tak duża, że utworzono samodzielne Muzeum Etnograficzne. W 1909 roku Muzeum Narodowe przemianowano na Narodowe Muzeum Archeologiczne z czterema sekcjami: starożytności, średniowiecza, numizmatyki i sztuki. Muzeum zaczęło prowadzić prace konserwatorskie oraz prace badawcze. W 1911 roku utworzono przy muzeum Urząd Konserwacji i Ochrony Obiektów Starożytnych, którym kierował dyrektor muzeum.
Drugi dyrektor muzeum, bułgarski archeolog Bogdan Fiłow (1883–1945) przekształcił placówkę w centrum badań archeologicznych i nawiązał współpracę z podobnymi ośrodkami zagranicą. Muzeum ściśle współpracowało z powstałym w 1901 roku Bułgarskim Towarzystwem Archeologicznym. W 1910 i 1911 roku Fiłow prowadził prace wykopaliskowe wokół wczesnochrześcijańskiej bazyliki Sw. Zofii w Sofii. W 1912 roku Fiłow odkrył bogato dekorowane mauzoleum rzymskie w południowej Bułgarii.