W 2011 roku został trenerem US Città di Palermo, ale nie poprowadził drużyny w żadnym meczu ligowym, ponieważ został zwolniony po dwóch remisach w Lidze Europy z FC Thun (do dalszych rozgrywek awansowali Szwajcarzy dzięki większej liczbie goli strzelonych na wyjeździe).
W 2014 roku Pioli został trenerem S.S. Lazio. W Serie A zajął z tym zespołem trzecią pozycję, najwyższą od 2007 roku. Dotarł także do finału Pucharu Włoch. 3 kwietnia 2016 po porażce z AS Roma 1:4 został zwolniony.
8 października 2016 roku został trenerem Interu Mediolan. 10 maja 2017 roku został zwolniony z funkcji trenera Interu.
24 maja 2017 roku został trenerem Fiorentiny.
9 października 2019 roku został trenerem A.C. Milan i zastąpił na tym stanowisku Marco Giampaolo, zwolnionego po nieudanym początku sezonu. Wydawało się, że Pioli bedzie opcją tymczasową przy przebudowie zespołu Milanu, który od wielu lat nie mógł nawiązać do sukcesów z początku XXI wieku. Oprócz tego spora część kibiców rossonerich nie była zadowolona z wyboru trenera co wyrażano w mediach społecznościowych pod hashtagiem #PioliOut.