W wyborach prezydenckich w 1888 roku Cleveland ubiegał się o reelekcję. Na konwencji Partii Demokratycznej w Saint Louis uzyskał jednomyślną nominację w pierwszym głosowaniu. Jego rywalem z Partii Republikańskiej był Benjamin Harrison. W głosowaniu powszechnym zwyciężył Cleveland, otrzymując około 100 tysięcy głosów więcej. Jednak w Kolegium Elektorów Harrison uzyskał 233 głosy (ok. 58%) wobec 168 głosów dla Clevelanda (ok. 42%). Cleveland przegrał nawet w swoim rodzinnym stanie Nowy Jork, ponieważ machina partyjna demokratów uważała go za zbyt mało posłusznego polityka.
Lata 1889–1893 Po przegranych wyborach, Cleveland wycofał się z życia politycznego i powrócił do Nowego Jorku, gdzie mieszkał wraz z żoną. Pracował wówczas jako prawnik, prowadząc samodzielną praktykę, jednocześnie planując powrót do czynnej polityki. Otwarcie sprzeciwiał się uchwałom Kongresu przyznającym emerytury weteranom wojennym, a w 1891 roku napisał tzw. „srebrny list”, gdzie skrytykował zbyt swobodny, jego zdaniem, sposób bicia monety. Pomimo że bossowie partyjni uważali, że Cleveland nie ma szans na ponowną prezydenturę, to na konwencji Partii Demokratycznej uzyskał on nominację prezydencką w pierwszym głosowaniu. Kandydatem na wiceprezydenta został Adlai Ewing Stevenson.