Następnie zagrała w slasherze X (2022), wyreżyserowanym i napisanym przez Ti Westa, który określił Ortegę jako „nieustraszoną w swoim zaangażowaniu”. Ortega dołączyła do projektu ze względu na jego scenariusz, nazywając go „najbardziej szaloną rzeczą, jaką kiedykolwiek przeczytała”, oraz z powodu możliwości współpracy z Ti Westem. Uznała proces kręcenia za przyjemny i wyjątkowy dzięki unikalnemu stylowi pracy Westa. X stał się najlepiej ocenianym filmem Ortegi na portalu Rotten Tomatoes; The Australian określił ją i jej współgwiazdę, Mię Goth, jako „złodziejki scen”.
Komediowy horror był ostatnim filmem Ortegi wydanym w 2022 roku. The A.V. Club stwierdził, że kontynuuje „swoją passę jako nowa ikona horroru, z upartą punkową osobowością, która skrywa troskę o innych ludzi”, podczas gdy IGN pochwalił jej „beztroską, nieprzejmującą się niczym postawę”.
W maju 2021 roku Ortega została obsadzona w roli w komediowo-horrorowym serialu Netfliksa Wednesday (2022), który określiła jako „nowy rozdział” w swojej karierze. Brała udział w przesłuchaniu przez Zoom z reżyserem Timem Burtonem, podczas którego przeczytała czterostronicowy monolog.