Ostatnie lata życia Po 1551 roku Sepúlveda powrócił do pracy naukowej, dzieląc czas między obowiązki na dworze królewskim a pobyt w Andaluzji. Z wiekiem coraz dłużej przebywał w rodzinnej posiadłości w Pozoblanco, gdzie zmarł 17 listopada 1573 roku.
Twórczość Dorobek pisarski Sepúlvedy obejmuje dzieła o tematyce politycznej, historycznej, teologicznej oraz filozoficznej. Dużo czasu poświęcił przekładom dzieł Arystotelesa z języka greckiego na łacinę.
Do jego najważniejszych prac o charakterze polityczno-filozoficznym należy traktat Democrates primus (1535), w którym sformułował cztery warunki sprawiedliwej wojny, oraz jego kontynuacja Democrates secundus (znany również pod tytułem Democrates alter)Martínez Castilla, Santiago, „Juan Ginés de Sepúlveda y la guerra justa en la conquista de América", Pensamiento y cultura, 9, s. 119 – 125, 2006., odnosząca się bezpośrednio do konkwisty Nowego Świata.
Jako oficjalny kronikarz królewski napisał 15-tomową Kronikę Karola V (De rebus gestis Caroli V), opisującą dzieje imperium od czasów najdawniejszych do połowy XVI wieku. Praca ta uchodzi za jedno z najbardziej wyczerpujących źródeł historycznych epoki, choć postać monarchy ulega w niej idealizacji.