Trzeci moduł zatytułowany jest Agents of Hydra, który składa się z 7 odcinków. Przedstawiona została w nim wirtualna rzeczywistość „Framework”, która ukazuje co by się stało, gdyby każdej z postaci odebrać jedną rzecz, której żałuje, między innymi: utrata córki przez Macka, czy trudna relacja z ojcem Fitza.
Casting W czerwcu 2016 roku poinformowano, że w czwartym sezonie w głównych rolach powrócą Clark Gregg jako Phil Coulson, Ming-Na Wen jako Melinda May, Elizabeth Henstridge jako Jemma Simmons, Iain De Caestecker jako Leo Fitz, Chloe Bennet jako Daisy Johnson i Henry Simmons jako Alphonso „Mack” MacKenzie. W lipcu 2016 roku ujawniono, że John Hannah powtórzy swoją rolę z sezonu trzeciego, a we wrześniu ujawniono, że aktor awansował do głównej obsady serialu.
Również w lipcu 2016 roku poinformowano, że Natalia Cordova-Buckley powtórzy rolę Eleny „Yo–Yo” Rodriguez z trzeciego sezonu. W tym samym miesiącu do obsady dołączyli Gabriel Luna jako Robbie Reyes / Ghost Rider i Lilli Birdsell jako Lucy Bauer. W sierpniu 2016 roku do obsady dołączyli Jason O’Mara jako nowy dyrektor T.A.R.C.Z.Y., Jeffrey Mace;