W 1563 i ponownie w 1566 król Hiszpanii Filip II Habsburg podejmował próby wprowadzenia do Księstwa Mediolanu trybunału inkwizycji hiszpańskiej. Opór miejscowych elit, arcybiskupa Karola Boromeusza oraz kolejnych papieży Piusa IV i Piusa V udaremniły te zamiaryBlack, s. 38; Canosa, s. 29-38..
Kardynał Karol Boromeusz, od 1560 arcybiskup mediolański, dopiero w 1566 osiadł na stałe w Mediolanie, przeprowadzając w swej archidiecezji szereg reform kościelnych. Pod jego nadzorem w Lombardii zorganizowany został sprawnie działający system inkwizycyjny składający się z trybunałów inkwizycyjnych i biskupich oraz podległy Kongregacji Świętego Oficjum. W kolejnych latach jednak, działania inkwizycyjne Karola Boromeusza nie zawsze spotykały się z aprobatą Rzymu. Dwukrotnie (w 1569 w Lecco i w 1583 w Val Mesolcina) Kongregacja Świętego Oficjum zakwestionowała wszczęte przez niego procesy o czary. Za pierwszym razem wszystkie podejrzane po interwencji Rzymu zostały zwolnione (oprócz jednej, która zmarła w więzieniu). Za drugim razem wykonanych zostało siedem z dziesięciu wyroków śmierci wydanych przez sąd arcybiskupi, jednak większość z ponad stu oskarżonych została potraktowana łagodnie. W obu przypadkach żadnej roli nie odegrali dominikańscy inkwizytorzy Mediolanu i Como, którzy podzielali sceptycyzm KongregacjiBlack, s.